http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi RDF for まめ知識 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=792&oya=222&reno=237&mode=msgview&list=new
〔独ミュンヘン〕免疫細胞は身体内の病原体、特に“僻地”に存在する病原体と効果的に闘うために、迅速かつ柔軟に移動しなければならない。マックスプランク生化学研究所（マルティンスリート）のMichael Sixt博士らは、遊走する細胞がどのような機構を用いて、さまざまな接触面上を効率よく移動するのか観察。その結果をNature Cell Biology（2009; 11: 1438-1443）に発表した。


他細胞の100倍速で移動

　今回発表されたのは、マックスプランク金属研究所（シュツットガルト）と共同で進められてきた研究の結果で、研究責任者のSixt博士によると、遊走細胞（樹状細胞）には自動車のエンジン、クラッチ、車輪に相当する機構があり、移動に必要な機能をつかさどっているという。

　免疫細胞（白血球）は、さまざまな方法で体内の感染と闘う。防御細胞として感染組織に浸潤して病原体を検出・排除する。また、外来の異物や老朽化した自己細胞の排除にも貢献している。

　免疫細胞はこうした機能を遂行するために、他の細胞の100倍の速さで移動し、自己細胞や病原体の放出する特定の誘引物質を追跡する。移動のために必要なエネルギーは細胞内で生成しなければならないが、移動自体をつかさどっているのが細胞質内に存在する細胞骨格である。


インテグリンが介在

　細胞骨格は蛋白質の線維状構造で、アクチンフィラメントの重合を介して、指状の突起を伸展・格納することができる。しかし、このように形状を変えるだけでは移動できない。Sixt博士は「自動車と同様、エネルギーは路面に伝達されなければならない。そのためにはクラッチと車輪が必要である」と説明している。この役目を果たしているのが、細胞表面のインテグリンという接着分子である。インテグリンは細胞表面を取り巻き、内側で細胞骨格に直接結合し、外側は他の細胞や組織に接着して外界と連絡できるようになっている。同博士によると、細胞骨格とインテグリンの結合はクラッチに相当し、インテグリンと外界との接触はタイヤの摩擦力に相当する。


差動機構も備える

　移動中の免疫細胞は一定の形状を持たず柔軟性があり、おそらくどのような路面にも対応できるという。Sixt博士は「今回の分析では、白血球は滑らかな表面でも粗い表面でも一定の速度で移動することがわかった」と述べている。これはおそらく、エンジンとクラッチ、車輪の密接な連携により可能だと考えられる。路面の食いつきが悪ければ、エンジンの回転を高めるように、細胞ではアクチンフィラメントの重合を活性化させ、これにより細胞骨格の変形速度が増大し、遊走速度が一定に保たれる。

　また、免疫細胞は部位ごとに路面の凸凹に対応できる。例えば、細胞の半分が滑らかな表面にあり、残り半分が粗い表面にあっても、細胞骨格は自動車のディファレンシャルギア（差動歯車）のように部位ごとに調節できるのである。

　このようなインテグリンを介した機構そのものには移動方向を決定付ける役目はない。同博士は「細胞の進む方向は誘引物質によってのみ決定されることになる。また、こうした誘引物質も白血球同様、組織間の境界の特徴や移動面の不均一さなどによる制限をほとんど受けない」と説明している。 ]]> 2010-02-08T09:45+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=791&oya=240&reno=362&mode=msgview&list=new
IL-1タイプのサイトカインは自然免疫応答の主要メディエーターであり、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト（IL-1RA）による基本メンバーIL-1αまたはIL-1βの遮断が、多数のヒト自己免疫疾患におけるIL-1の中心的役割であった。

IL-αまたはIL-1βは、複数の異なる細胞型において、何百もの遺伝子のメッセンジャーRNA発現を迅速に亢進する。

IL-1αおよびIL-1βの強力な炎症誘発活性は（i）合成および放出、（ii）膜受容体、（iii）細胞内シグナル伝達という3つの主要レベルで制限される。

この経路は、IL-1反応を増幅または終了させる正または負のフィードバック機構を含むIL-1αまたはIL-1βの細胞外および細胞内シグナル伝達を要約している。

リガンドの受容体結合に反応して、複雑な一連のリン酸化とユビキチン化の組み合わせ事象が核因子κBシグナル伝達およびJNKおよびp38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路を活性化し、これらが協力して転写および転写後機構により標準IL-1標的遺伝子（IL-6、IL-8、MCP-1、COX-2、IkBa、IL-1a、IL-1β、MKP-1など）の発現を誘発する。

注目すべきことに、IL-1に対する細胞応答に関与する細胞内要素の多くは、その他のサイトカイン（IL-18およびIL-33）、Toll様受容体（TLR）および各種細胞毒性ストレスに対する応答も媒介している。 ]]> 2010-01-29T12:16+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=790&oya=788&reno=788&mode=msgview&list=new
ISには、そのDC側（IS-DC）とT細胞側（IS-T）の両方で細胞表面分子と細胞質分子によって形成される、組織化されたモチーフが関与する。

ISの機能に関するほとんどの研究では、IS-Tが中心に扱われている。

しかし、IS全体の機能を解明するには、IS-DCの役割に関する知見を得ることも必要である。

活性化と同時にリンパ節を離れて循環に戻るT細胞とは異なり、DCは大部分がリンパ節領域でアポトーシスを起こし、死滅する。

この後者の観察結果と、数時間に及ぶことも知られるISの安定性は、IS-DCの機能の1つがDCのアポトーシスの一時的な抑制であり、それによってリンパ節におけるクローン性T細胞の活性化を可能にするのではないかという仮説と一致している。 ]]> 2010-01-29T12:12+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=789&oya=12&reno=12&mode=msgview&list=new
ナチュラルキラー（NK）細胞は、種々のサイトカインを産生することでウイルスや細菌の感染に対抗する自然免疫系の細胞である。

茂呂和世（慶應義塾大学）たちは、腸間膜のリンパ小節に、TH2サイトカインを産生し、B1細胞に対してヘルパー細胞として作用する、今まで知られていなかった自然免疫系リンパ球の一群が存在することを報告している。

このナチュラルヘルパー細胞は、杯細胞による粘液産生の活性化を介して、蠕虫に対する防御に役立っている可能性がある。 ]]> 2010-01-29T12:08+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=788&oya=788&reno=no&mode=msgview&list=new
しかし、DCが独自の応答をプログラムする方法については、まだわかっていない。

今回、サイトカインの1種である胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）が、DCにおいて、2型ヘルパーT細胞（TH2）を誘導する特有の複合シグナルを強力に伝達することを明らかにされた。

核因子κB（主にp50）の活性化がDCを駆動してOX40Lを産生させ、TH2の分化を誘導する一方で、シグナル伝達性転写因子6（STAT6）の活性化は、TH2細胞のリクルートに必要なケモカインをDCが分泌する引き金となった。

また、TSLPシグナルはSTAT4とインターフェロン調節因子8（IRF-8）の活性化を制限した。

この2つの因子は、TH1極性サイトカインであるインターロイキン12（IL-12）の産生に不可欠である。

これとは対照的に、Toll様受容体リガンドとCD40リガンドは、骨髄DCにおいてSTAT6を活性化しなかったが、かわりに、STAT4量とIRF-8量を増加させ、IL-12の産生を介してTH1応答を誘導した。

したがって、DCの機能可塑性はさまざまな刺激によって生み出される精巧なシグナルコードに依存するものであると考えられる。 ]]> 2010-01-29T12:01+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=787&oya=183&reno=786&mode=msgview&list=new
心室性期外収縮が発生すると代償性休止期において再分極過程の時間的ばらつきが増大し、早期後脱分極に起因する R on T 型の心室性期外収縮によりTdPが誘発されることが多い。

早期後脱分極は、http://www.marinn.org/lecture/q_and_a/qa_for26do.cgi?mode=allread&no=378 を参照のこと。

心室筋の活動電位持続時間（action potential duration:APD）延長は心外膜と心内膜の中間に位置するM細胞層において最大であり、TdPの2拍目以降のリエントリー回路の維持に重要な役割を果たしている。 ]]> 2010-01-12T12:42+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=786&oya=183&reno=340&mode=msgview&list=new
心筋の活動電位は、Kチャネル、Naチャネル、Caチャネルを流れる電流により形成される。

QT間隔が延長する機序として、
�@K+イオンによる外向き電流を遮断した結果、再分極が遅延する
�ANa+イオンやCa2+イオンによる内向き電流が活性化し、活動電位のプラトー相が延長する
2つが考えられる。

この中でも、遅延整流K電流、すなわちIkrとIksは活動電位維持時間にもっとも重要な役割を果たしている電流である。QT間隔の延長を来す薬物の多くは、hERG (human ether-a-go-go-related gene) でコードされるIkrチャネル電流を阻害して、APDを延長することが示されている。

しかし、生体においてはKチャネル遮断薬を投与してもQT間隔の延長が起こるとは限らず、また、QT間隔が延長した場合でも、多形性心室頻脈（torsades de pointes）が常に発生するわけでもない。


Ikr阻害作用を有する薬物を投与した場合、QT間隔の著しい延長は、特定のリスクを有する患者、すなわち“再分極予備力”の減少という病態を合併した患者だけに発生する。

この再分極予備力の減少という概念はKチャネルの密度の減少で理解できる。

健常人ではKチャネルは再分極の機能維持に必要な密度の2倍以上存在するので、Kチャネルが薬物や低K血症により多少抑制されてもQT間隔の延長は起こらない。しかし、慢性心不全などの病態においは、Kチャネル密度が減少し、再分極予備力が乏しいので、Kチャネル遮断薬や低K血症により、QT間隔が容易に延長する。

要するに、薬物性QT延長は、Ikr阻害作用を有する薬剤を再分極予備力の低下している患者に投与した場合にのみ発生すると理解できる。 ]]> 2010-01-12T12:27+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=785&oya=430&reno=430&mode=msgview&list=new
K Mooreたちは、微生物の特異的パターンの認識に関係することがこれまでにわかっている3種類の細胞表面タンパク質（TLR4、TLR6、 CD36）が、複合体を形成することを新たに発見した。

CD36が、アテローム性動脈硬化関連タンパク質である酸化型LDL（oxLDL）とアルツハイマー病に関連するβ-アミロイドペプチドを認識し、TLR4とTLR6を認識過程へと動員する。免疫細胞でこの3分子複合体によって発生したシグナルが、この2つの病気の発症にかかわる炎症誘発性メディエーターの生産を引き起こす。

アテローム性動脈硬化とアルツハイマー病で、炎症の誘発と維持に関係する共通の分子経路が同定されたことが、両方の病気に有効な治療法の開発に結びつくかもしれない。 ]]> 2010-01-06T09:31+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=784&oya=529&reno=530&mode=msgview&list=new
Science September 18 2009, Vol.325 に、疑問に答える論文が掲載されている。

この疑問に直接取り組むために、Sunたちは、ガストリン放出ペプチド受容体を発現する表在脊髄後角内のニューロンを破壊した(p. 1531、8月6日号電子版)。

この受容体は、かゆみを仲介することには関与しているが、痛覚には関わっていない。

さまざまな動物モデルで、ガストリン放出ペプチド受容体を発現する脊髄後角ニューロンを切除すると、痛みの知覚を変化させることなく、かゆみが減少した。

つまり、かゆみと痛みとは実際、中枢神経系において別々に標識付けられる系統によって仲介されているのである。

Cellular Basis of Itch Sensation
p. 1531-1534. ]]> 2009-12-21T12:20+09:00 http://www.marinn.org/lecture/mame_knowledge/mame_no.cgi?no=783&oya=783&reno=no&mode=msgview&list=new
スプレッディングデプレッションと片頭痛の関係を探っていた片岡らは、この幹細胞が、全てのニューロンに分化している事を見つけた。

海馬と嗅球以外でも常にニューロンがつくられている。これは常識を覆す大発見である。

傍神経前駆細胞の研究は始まったばかりだが、すでに興味深い結果が出ている。その一つを紹介しよう。

大脳皮質には、本能や感情をつかさどる“古い皮質”と、高度な情報処理や認知をつかさどる“新しい皮質”がある。
ラットを高齢まで飼育して観察した結果、新しい皮質の傍神経前駆細胞は加齢によって著しく減少することが分かった。
ニューロンの数は加齢によって減少するという研究者もいるが、この実験では変わっていなかった。さらに、傍神経前駆細胞が減少するころから、脳も萎縮し始めることも分かった。

新しい皮質とは違い、古い皮質の傍神経前駆細胞は加齢による減少がほとんどなかったのだ。このことは、加齢によって計算や記憶する能力は低下するが、孫をかわいいと思う感情は変わらないこととも関係があるのかもしれない。

脳の老化の鍵を握っているのは傍神経前駆細胞ではないか。その減少を止めれば、老化による機能低下を防げるのではないか。そう考えて、研究は進められている。


ＳＤは、脳がなんらかの酸化ストレスなどを受けた場所を起点として、脱分極現象が1分間に2〜3mmの速度で波のように周囲へ伝播する現象。脱分極の波は半球皮質全体に広がるが、反対側の半球に伝わることはない。

また、脱分極によってニューロンは過剰に興奮し、その後、神経代謝が低下する。

SDを起こしたラットは、しばらくするとウトウトし始め、やがて寝てしまう。不思議に思った片岡らが調べると、SDの後、シクロオキシゲナーゼ2（COX2）という酵素が増えることが分かった。COX2はプロスタグランディンという物質を大量につくり出し、それが深い眠りを誘発するのだ。

深く眠ることで、過剰に興奮した脳を休ませ、機能を回復させているだろう。

難しいことに取り組んだ後、強い眠気に襲われた経験があるだろう。ニューロンが過剰に興奮したため、プロスタグランディンがつくられたのだ。しかし、忙しいときや熱中していると、眠気を我慢してしまう。

従って、あまり我慢するのは脳の機能にはよくないということになる。

子供が、興奮しながら、何かに取り組んだり遊んだりした後、ぐっすりと眠るのも、この理屈かも知れない。 ]]> 2009-12-12T10:21+09:00