http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi RDF for トピックス http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4842&oya=4842&reno=no&mode=msgview&list=new
抗ウイルス薬のアマンタジンやリマンタジンは膜貫通プロトンチャネルであるM2タンパク質を標的とするが、世界的流行を起こしたH1N1インフルエンザウイルスは、これらの抗ウイルス薬に耐性を示す。

このチャネルの構造については異論があり、M2チャネルの一部のX線結晶構造では、チャネル孔のN末端側の半分に1個のアマンタジン分子が結合しているのが示されたが、溶液NMRにより得られた構造では、へリックスのC末端側の脂質に面した表面に4つのリマンタジン分子が結合している。

だが、固体NMR分光法を用いて高分解能で決定されたリン脂質二重層中のM2チャネルの構造が今回報告されたことで、この問題は解決されたようだ。

この構造から、アマンタジンに対してそれぞれ高い親和性と低い親和性を示す、2つの結合部位が明らかになった。

多剤耐性型のウイルスが将来出現する可能性が出てきているので、新たな抗インフルエンザ薬の開発は重要な目標であり、今回の結果はこの開発に役立つものとなりそうだ。


英語で読んでみよう

The H1N1 pandemic virus is resistant to the antiviral agents amantadine and rimantadine, which target the M2 protein, a membrane-spanning proton channel. The structure of this channel has been a subject of controversy: an X-ray crystal structure of part the M2 channel showed a single molecule of amantadine in the N-terminal half of the pore, whereas a solution NMR showed four rimantadine molecules bound to the C-terminal lipid-facing surface of the helices. The matter now appears resolved with the publication of the high-resolution structure of the M2 channel in a phospholipid bilayer, determined using solid-state NMR spectroscopy. This reveals two amantadine-binding sites: one high affinity and one low. This work could be of value for the development of new anti-influenza drugs, an important goal since multiply resistant virus types are likely to emerge in future.

Letters to Nature p.689 ]]> 2010-02-05T11:51+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4841&oya=4841&reno=no&mode=msgview&list=new
肥満は非常に遺伝性の高い疾患だが、これまで報告されてきた遺伝的相関からは、ボディマス指数の遺伝的変動のごく一部分しか説明できない。

今回2つの研究グループが、染色体16p11.2上の欠失は、まれではあるが存在すれば重度の肥満を伴うことが極めて多い、遺伝的浸透度の高い変異であり、この欠失によって、「明らかにされていない遺伝性」を部分的に説明できる可能性があると報告している。

これは、臨床症状との関連性が低い、ありふれた遺伝子欠失とは対照的である。

Bochukovaたちは、早期発症の重度肥満患者300人について調べ、レプチンおよびインスリンシグナル伝達への関与が知られている、SH2B1を含む遺伝子の欠失によって生じたコピー数多型が存在することを見いだした。

これらの患者の多くは、神経発達障害も併発していた。

またWaltersたちは、これまで知られていなかったタイプの重度肥満患者31人で、少なくとも593キロベースの欠失が存在することを見いだした。

変異の同定に彼らが用いた戦略は、極端な表現型をもつ小規模コホートでの詳しい表現型解析と、全ゲノム関連研究並びに集団コホートでの標的を定めた追跡調査を組み合わせた方法である。

これは、複雑な代謝性疾患の「明らかにされていない遺伝性」をもっと広く探し出す方法として期待される。


英語で読んでみよう

Obesity is a highly heritable disorder but the genetic associations reported to date account for only a small percentage of the inherited variation in body mass index. Two groups report deletions on chromosome16p11.2 that may explain part of the ‘missing heritability’ in terms of ‘high-penetrance’ mutations that are rare but when present are often associated with severe obesity. This contrasts to more common gene defects less closely associated with clinical symptoms. Bochukova et al. identified copy number variants in 300 patients with severe early-onset obesity, caused by deletions involving genes including SH2B1, known to be involved in leptin and insulin signalling. Many of the patients also suffered neurodevelopmental disorders. Walters et al. identified deletions of at least 593 kilobases in 31 patients with a previously unrecognized type of extreme obesity. The strategy they used to identify the lesion — using small well-phenotyped cohorts of extreme phenotypes with targeted follow-up in genome-wide association studies and population cohorts — shows promise as a means of identifying ‘missing heritability’ in complex metabolic diseases more generally.

Letters to Nature p.666

Letters to Nature p.671 ]]> 2010-02-05T11:49+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4840&oya=4840&reno=no&mode=msgview&list=new
マラリア原虫（Plasmodium）の生活環の重要な段階は宿主赤血球内での発育期であり、これを経ることで、蚊を介して宿主に感染できるようになる。

この期間に、マラリア原虫の細胞からは数百種のタンパク質が宿主血球に送り出され、それによって、細胞内環境が原虫の増殖に適するように再構築される。

送り出されるタンパク質はPEXELとよばれる進化的に保存されたモチーフを含んでおり、これが小胞体で切断されると、タンパク質が宿主細胞に移行できるようになる。

今回、別々に行われた2つの研究によって、PEXELモチーフを切断する酵素がアスパルチルプロテアーゼのプラスメプシンVであることが明らかになった。

この知見は直接、プラスメプシンVが抗マラリア薬の標的となる可能性を示唆している。


英語で読んでみよう

A key phase of the life cycle of the malaria parasite — and the one that makes transmission via the mosquito to other hosts possible — involves a period of growth inside host red blood cells. During this phase the parasitic Plasmodium cells export several hundred proteins into the host blood cell, which they remodel as an environment suitable for parasite multiplication. Proteins destined for export contain a conserved motif called PEXEL, and when this is cleaved in the endoplasmic reticulum the protein can translocate into the host cell. Two independent studies now reveal the identity of the enzyme that cleaves the PEXEL motif as the aspartyl protease plasmepsin V. This finding immediately suggests that plasmepsin V is a potential drug target for antimalarial agents.

Articles p.627

Articles p.632 ]]> 2010-02-05T11:47+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4839&oya=4839&reno=no&mode=msgview&list=new
胚性幹細胞（ESC）の分化には、自己複製の抑制と特異的な分化経路の活性化の両方が必要である。

細胞運命の重要な調整役として最近浮上してきたのが、マイクロRNA（miRNA）とよばれる小型の非コードRNAである。

今回、let-7とよばれる大型のmiRNAファミリーが、ESCでの自己複製プログラムの抑制に関与していることが明らかになった。

この自己複製の抑制は、ESCの細胞周期を調節するESC調節（ESCC）miRNAによって逆転できることから、let-7 miRNAとESCC miRNAの相互作用が、細胞の運命を決定付ける機構として働いていると考えられる。


英語で読んでみよう

Differentiation of an embryonic stem cell (ESC) requires both suppression of self-renewal and activation of a specific differentiation pathway. The small non-coding RNAs known as microRNAs (miRNAs) are emerging as important players in the orchestration of cell fate. Now the prominent miRNA, let-7, is shown to be responsible for suppressing the self-renewal program in ESCs. This inhibition can be reversed by a family of ESC-regulating (ESCC) miRNAs that regulate the cell cycle, suggesting that the interplay between let-7 and ESCC miRNAs provides a mechanism capable of dictating cell fate.

Articles p.621

News and Views p.616 ]]> 2010-02-05T11:46+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4838&oya=4838&reno=no&mode=msgview&list=new
ニューロンはいかにして1本の軸索と多数の樹状突起を生じるのだろう？

環状AMP(cAMP)と環状GMP(cGMP)からなる縞模様を含む試験管内のアッセイを用いて、Shellyたちは、cAMPの増加によって軸索形成が引き起こされ、cGMPの増加によって樹状突起がもたらされることを示している(p. 547)。

さらに、cAMPとcGMPは、プロテインキナーゼAやプロテインキナーゼGと同じように、特異的なホスホジエステラーゼの活性化を介して、相互に相反的に抑制し合っている。

最終的には、cAMPの長期の自己抑制によって、なぜたくさんの樹状突起と1つの軸索が培養された単一の海馬神経細胞に生じるのかが説明できる。

1つの神経突起で局所的に増加するcAMPが、残りの神経突起での長期のcAMP減少の原因となり、対応する相反的なcGMPにおける変化が随伴するのである。

Local and Long-Range Reciprocal Regulation of cAMP and cGMP in Axon/Dendrite Formation
p. 547-552. ]]> 2010-02-05T11:42+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4837&oya=4837&reno=no&mode=msgview&list=new
胃腸管系の消化管(GI)は、電離放射線によるダメージにとくに感受性がある。

何十年にもわたる研究にも関わらず、どの細胞とどのような分子機構がこうしたGIのダメージを仲介しているのかという根本的な疑問は、大きな論議を呼ぶものとなっている。

遺伝的に操作された一連のマウスを研究して、Kirschたちは、血管内皮細胞ではなくGI上皮細胞が照射によるダメージの決定的な細胞標的であり、(よく調べられている細胞死のメカニズムである)アポトーシスがダメージの主要な要因ではない、と結論付けた(p. 593、12月17日号電子版)。

むしろ、腫瘍抑制タンパク質p53によってその活性が抑制されている別の細胞死経路が、GIダメージを仲介しているようだ。

この経路に関するさらなる洞察が、放射線によって誘発される組織ダメージを防ぎ、治療するための医学的対策の開発を助けることになるかもしれない。

p53 Controls Radiation-Induced Gastrointestinal Syndrome in Mice Independent of Apoptosis
p. 593-596. ]]> 2010-02-05T11:39+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4836&oya=4836&reno=no&mode=msgview&list=new
ゲノムはDNAポリメラーゼによって複製され、RNAポリメラーゼによってコピーされなければならない。

この2つのプロセスは細菌においては同時に起こっていて、細菌遺伝子の大部分は複製に際して同じ向きになっている(co-oriented)のだが、それでも正面衝突が起きて、ゲノムに二重鎖切断がもたらされることもある。

PomerantzとO'Donnellは、試験管内で、大腸菌のDNAとRNA、それぞれのポリメラーゼが、バンパー同士の衝突の際に、軋るように停止してしまうが、その複製フォーク(複製点)は無傷のままで、RNAポリメラーゼはDNAからはずされ、邪魔にならないところに置かれることを示している。(p. 590)。

転写-修復共役因子であるMfdが、おそらく停止された転写複合体に先立つところまでそれぞれのDNA鎖を巻き戻すことによってDNA複製の再開を促進し、DNAからの置換を促進しているのである。

Direct Restart of a Replication Fork Stalled by a Head-On RNA Polymerase
p. 590-592. ]]> 2010-02-05T11:37+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4835&oya=4835&reno=no&mode=msgview&list=new
血管損傷中に、血小板が血液の血餅形成に重要な役割を果たしていることは良く知られているが、炎症プロセスにおける血小板の役割に関する認識も高まりつつある。

血小板由来の細胞の微小粒子（MPｓ）は、細胞の活性化に応じて血小板から遊離される小さな膜小胞であり、炎症プロセスにも関係する生体分子を体全体に輸送する。

Boilardたち（p. 580;Zimmerma and Weyrichによる展望記事参照）は、血小板由来のMPｓが自己免疫疾患である関節リウマチの根底にある炎症プロセスの一因である可能性を見出した。

様々なタイプの炎症性関節炎の患者からの滑液内におけるMPｓの大部分は血小板由来であり、そして重要なことは、血小板由来のMPsは骨関節炎患者からの滑液内には欠如していた。

更に、炎症性関節炎のマウスモデルにおいて、血小板の枯渇により病気の発生が抑制された。

Platelets Amplify Inflammation in Arthritis via Collagen-Dependent Microparticle Production
p. 580-583. ]]> 2010-02-05T11:35+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4834&oya=4834&reno=no&mode=msgview&list=new
幸福は購えるか？

答えは、例えば相手が経済学者か心理学者かによって異なる。

前者の場合、収入の高さと幸福を感じる人との関係性について着目する。

一方後者は、幸福と物質財産の量に相関はほとんどなく、個人個人が自分の生活につける採点によって決められると主張する。

また、それらとは別方向の研究に「快楽を限りなく追いかける終わりのない仕事」仮説がある。

これは、必要最低限の要求が満たされた時点で、隣人との比較が人生の満足の感じ方に大きく影響する、というものである。

OswaldとWu は(p. 576,12月17日号電子版;Layardによる展望記事参照）、米国立疾病防疫センターによる健康調査で収集された100万人の成人からの主観的回答結果が、まさにQuality of Life(人生の質)の客観的な評価と相関することを立証している。

Objective Confirmation of Subjective Measures of Human Well-Being: Evidence from the U.S.A.
p. 576-579. ]]> 2010-02-05T11:33+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4833&oya=4833&reno=no&mode=msgview&list=new
後生動物(metazoans)では、有性生殖が普遍的な繁殖の手段であり、そして有性生殖によりゲノムが高い割合で混合することで、有害な突然変異や急激に進化する寄生生物の双方に対して我々を守ることに役立っているという学説が一般的である。

無性生殖生物は稀であり、かつしばしば進化的に短命である。

もし、この希少性が寄生生物への対応不能によるものであれば、数百万年間も有性生殖を行っていないワムシの1種のBdelloid rotiferは、別の巧妙な方法で寄生生物の的になることを回避してきたにちがいない。

Wilson and Sherman は、bdelloid rotifersが乾燥に耐性があり、大気中に拡散することによって、寄生生物を回避できたとことを示している。

つまり、ワムシの寄生生物はそのような厳しい環境条件では早く広がることもできず、生き延びることもできず、したがって無性生殖のbdelloidsは、寄生生物が存在しない新たな生息地(pastures)で新たに発生することができるようになる。

Anciently Asexual Bdelloid Rotifers Escape Lethal Fungal Parasites by Drying Up and Blowing Away
p. 574-576. ]]> 2010-02-05T11:31+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4832&oya=4832&reno=no&mode=msgview&list=new
多様なタイプの幹細胞を単離して特徴づけする努力を通して、幹細胞の自己複製や分化のみならず、幹細胞ニッチと呼ばれる微細な局所的環境的機能を発揮する分子メカニズムの多くが明らかにされてきた。

LiとClevers (p. 542)は、毛包,骨髄そして腸上皮における幹細胞に関して知られている知見をレビューし、１つは静止状態にある幹細胞、別の一つは細胞周期の中で非常に活発な幹細胞の両者は、これらの組織中で、いわゆる幹細胞モデルゾーンにおいて共存している可能性があると述べている。

Coexistence of Quiescent and Active Adult Stem Cells in Mammals
p. 542-545. ]]> 2010-02-05T11:29+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4831&oya=4831&reno=no&mode=msgview&list=new
G. Giovannoni and others


背　景

クラドリビンは、リンパ球サブタイプを選択的に標的にして免疫を修飾する。再発寛解型多発性硬化症患者にクラドリビンの錠剤を短期コースで経口投与した、96 週間の第 3 相試験の結果を報告する。


方　法

1,326 例を、クラドリビン錠の累積投与量 3.5 mg/kg 群、5.25 mg/kg 群、マッチさせたプラセボ群のいずれかに、ほぼ 1：1：1 の割合で無作為に割り付けた。各群で、最初の 48 週間は 2 コースもしくは 4 コースの短期投与を行い、その後 2 コースの短期投与を、48 週目と 52 週目に開始した（年間で計 8〜20 日間投与）。主要エンドポイントは 96 週の時点での再発率とした。


結　果

クラドリビン群はいずれも、プラセボ群に比べ年間再発率が有意に低く（3.5 mg/kg 群 0.14、5.25 mg/kg 群 0.15 対 プラセボ群 0.33；両比較について P＜0.001）、無再発率が高く（79.7%、78.9% 対 60.9%；両比較について P＜0.001）、3 ヵ月間の持続的障害進行リスクが低く（3.5 mg 群のハザード比 0.67、95%信頼区間 [CI] 0.48〜0.93、P＝0.02；5.25 mg 群のハザード比 0.69、95% CI 0.49〜0.96、P＝0.03）、MRI 上の脳病変数が有意に減少した（すべての比較について P＜0.001）。クラドリビン群では、リンパ球減少（3.5 mg 群 21.6%、5.25 mg 群 31.5% 対 プラセボ群 1.8%）、帯状疱疹（8 例、12 例 対 0 例）などの有害事象がより高頻度に認められた。


結　論

クラドリビン錠の投与により、96 週の時点での再発率が有意に低下し、障害進行のリスクと、MRI 上の疾患活動性指標が有意に減少した。これらの有益性は、リスクと比較検討する必要がある。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00213135）


（N Engl J Med 2010; 362 : 416 - 426.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

http://content.nejm.org/cgi/content/short/362/5/416 ]]> 2010-02-05T10:47+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4830&oya=4830&reno=no&mode=msgview&list=new
J.A. Cohen and others


背　景

スフィンゴシン-1-リン酸受容体調節薬であるフィンゴリモド（fingolimod）は、リンパ節からのリンパ球放出を阻害する。多発性硬化症患者を対象としたフィンゴリモドの第 2 相試験で、臨床的有効性と画像上の改善が示された。


方　法

12 ヵ月間の二重盲検ダブルダミー試験において、再発寛解型多発性硬化症患者で、最近 1 回以上再発した 1,292 例を、フィンゴリモド 1.25 mg/日を経口投与する群、0.5 mg/日を経口投与する群、インターフェロン β-1a（確立された多発性硬化症の治療法）を30 μg/週 筋肉注射する群のいずれかに無作為に割り付けた。主要エンドポイントは年間再発率とした。主要副次的エンドポイントは、12 ヵ月の時点における MRI の T2 強調画像上の新規病変・拡大病変数と、3 ヵ月以上持続する障害の進行とした。


結　果

1,153 例（89%）が試験を完了した。年間再発率は、両フィンゴリモド群でインターフェロン群よりも有意に低く、1.25 mg 群 0.20（95%信頼区間 [CI] 0.16〜0.26）、0.5 mg 群 0.16（95% CI 0.12〜0.21）に対し、インターフェロン群 0.33（95% CI 0.26〜0.42）であった（いずれの比較も P＜0.001）。MRI 所見は主要エンドポイントの結果を支持するものであった。障害の進行には 3 群間で有意差は認められなかった。フィンゴリモド 1.25 mg 群では、致死的な感染症が 2 例（播種性の原発性水痘帯状疱疹と単純ヘルペス脳炎）認められた。フィンゴリモド群ではその他の有害事象として、非致死的ヘルペスウイルス感染症、徐脈および房室ブロック、高血圧、黄斑浮腫、皮膚癌、肝酵素上昇が認められた。


結　論

この試験により、多発性硬化症患者の再発率と MRI 上の転帰に関する有効性について、フィンゴリモド経口投与のインターフェロン β-1a 筋肉注射に対する優越性が示された。1 年以上の治療の安全性と有効性を評価するには、さらに長期の試験を行う必要がある。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00340834）


（N Engl J Med 2010; 362 : 402 - 415.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

http://content.nejm.org/cgi/content/short/362/5/402 ]]> 2010-02-05T10:45+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4829&oya=4829&reno=no&mode=msgview&list=new
L. Kappos and others


背　景

経口フィンゴリモド（fingolimod）は、リンパ節からのリンパ球放出を阻害するスフィンゴシン-1-リン酸受容体調節薬である。多発性硬化症を対象とした経口フィンゴリモドの第 2 相、第 3 相試験では、プラセボやインターフェロン β-1a 筋肉注射と比べて、再発率と MRI で評価したエンドポイントが有意に改善することが示された。


方　法

24 ヵ月間の二重盲検無作為化試験において、18〜55 歳の再発寛解型多発性硬化症で、総合障害度評価尺度（Expanded Disability Status Scale；0〜10 点で、点数が高いほど障害度が高い）が 0〜5.5 点で、再発が過去 1 年間に 1 回以上、または過去 2 年間に 2 回以上あった患者を登録した。患者に、経口フィンゴリモド 0.5 mg もしくは 1.25 mg を 1 日 1 回、またはプラセボを投与した。エンドポイントは、年間再発率（主要エンドポイント）、障害進行までの期間（副次的エンドポイント）などとした。


結　果

1,272 例中 1,033 例（81.2%）が試験を完了した。年間再発率は、フィンゴリモド 0.5 mg 群 0.18、フィンゴリモド 1.25 mg 群 0.16、プラセボ群 0.40 であった（いずれの用量もプラセボとの比較で P＜0.001）。フィンゴリモド 0.5 mg 群と 1.25 mg 群では、24 ヵ月間の障害進行リスクが有意に低下した（ハザード比はそれぞれ 0.70 と 0.68、いずれもプラセボとの比較で P＝0.02）。障害進行の累積確率（3 ヵ月後に確認）は、フィンゴリモド 0.5 mg 群 17.7%、フィンゴリモド 1.25 mg 群 16.6%、プラセボ群 24.1%であった。MRI 関連評価項目（T2 強調画像上の新規病変・拡大病変数、ガドリニウム増強病変、脳容積の減少）について、フィンゴリモドはいずれの用量でもプラセボより優れていた（24 ヵ月後のすべての比較について P＜0.001）。試験中止となった原因やフィンゴリモド関連の有害事象は、フィンゴリモド投与開始時の徐脈と房室ブロック、黄斑浮腫、肝酵素値上昇、軽度高血圧などであった。


結　論

今回検討した経口フィンゴリモドの用量はいずれも、プラセボと比べて、再発率、障害進行リスク、MRI で評価したエンドポイントを改善した。これらの有益性は、可能性のある長期リスクと比較検討する必要がある。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00289978）


（N Engl J Med 2010; 362 : 387 - 401.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

http://content.nejm.org/cgi/content/short/362/5/387 ]]> 2010-02-05T10:45+09:00 http://www.marinn.org/lecture/topics/topics_no.cgi?no=4828&oya=4828&reno=no&mode=msgview&list=new
Shelly M. Wuerzberger-Davis and Shigeki Miyamoto*

Department of Pharmacology, University of Wisconsin-Madison, 6159 Wisconsin Institute for Medical Research, 1111 Highland Avenue, Madison, WI 53705, USA.

* Corresponding author. E-mail, smiyamot@wisc.edu


転写因子核因子κB（NF-κB）の活性化に至るシグナル伝達イベントの検討が進んだことで、以前は特徴が不明であったシグナル伝達メカニズムが明らかにされることとなった。

これらのプロセスにおいて非分解性ポリユビキチン鎖が重要な役割を果たすことは、現在広く認識されている。

しかしそれらがNF-κBシグナル伝達を実際どのように指揮しているかは、現在も大きく議論が分かれるところである。

このような教義的認識に挑戦し、最近の研究で、主な炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β）が2つの連続する経路、すなわち「RING」と「zinc」経路を活性化して、それぞれがNF-κBの初期および後期の活性化を調節することが示された。

NF-κB調節メカニズムの研究は現在も進められているが、その中にあって本研究はパラダイムシフトをもたらすものである。

S. M. Wuerzberger-Davis, S. Miyamoto, TAK-ling IKK Activation: "Ub" the Judge. Sci. Signal. 3, pe3 (2010). ]]> 2010-01-29T12:10+09:00