- 2010年1月20日 10:39
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ネズミで動脈硬化が抑制できた・・・・しかし、そのネズミは、遺伝子を弄って、デフォで動脈硬化しちゃうように作り変えた、自然の生き物ではない。
ところで、ネズミちゃんは、片側の大脳皮質を切除しても片麻痺は起こらないんですっ！！ヒトじゃ実験できないから、ネズミちゃんでやるのはわかってるんですけど、同じ哺乳類って言ったって、あまりにも違いすぎる、、、、あっ！こっちは、アルツハイマーじゃないかっ！！
でも、同じですよね！
マウスで効果が確認できても、そんなもの、鼻の穴膨らませて、公表する事じゃねぇだろっ！！・・・って、言っておきます！！
動脈壁への単球・マクロファージの集積と炎症反応を抑制
日本でも上市間近の糖尿病治療薬、グルカゴン様ペプチド（GLP）-1受容体作動薬のエキセナチドに抗動脈硬化作用があることが順天堂大学内科学・代謝内分泌学准教授の綿田裕孝氏、三田智也氏らの研究グループによって発見された（Diabetes 1月12日オンライン版）。動脈硬化の初期段階で認められる動脈壁への単球・マクロファージの集積と炎症反応が、同薬の投与により抑制されたという。モデルマウスなどを用いた基礎研究の段階だが、近年の糖尿病治療の主眼は心血管疾患の予防に置かれているだけに、研究グループでは重要な新知見だと強調している。
新薬の動脈硬化に対する作用を知りたい
糖尿病の薬物治療に一大変革が起ころうとしている。インクレチン関連薬の臨床導入だ。インクレチン関連薬は、経口薬のジペプチジルペプチダーゼ（DPP）-4阻害薬と、注射薬のGLP-1受容体作動薬に大別される。昨年（2009年）末に、DPP-4阻害薬のシタグリプチンがわが国の臨床の場にも登場したが、同薬に続くインクレチン関連薬は数多い。エキセナチドもその1つで、現在承認申請中。間もなく上市される見通しだ。
インクレチン関連薬はグルコース濃度依存性にインスリン分泌を促進するため低血糖リスクが低いなど、従来の治療薬にない特徴が魅力と考えられている。しかし、近年の2型糖尿病の治療戦略で重視されるのは、心血管疾患の予防であり、今後インクレチン関連薬が糖尿病治療薬の主役に躍り出るためには、この面での有用性も期待される。糖尿病は心血管疾患の重大な危険因子であり、良好な血糖コントロールの達成は心血管疾患の予防につながるが、薬剤ごとの動脈硬化に対する直接的な作用も評価する必要がある。もし血糖降下作用とは独立して、動脈硬化に対して直接的な抑制作用を有していたら、その薬剤の評価は高まる。
ただし、今回の研究に着手した動機として、綿田氏はむしろ新薬に対する安全面での確認の必要性を強調する。想起されるのは、rosiglitazone（国内未発売）で得られた苦い教訓だ。心血管疾患予防効果が期待された同薬が、逆に心血管疾患のリスクを高めてしまったことを忘れてはならない。同氏は「糖尿病の新薬を手にする臨床医にとって、その薬剤が動脈硬化を抑制するのか、促進するのかは、ぜひとも知っておくべき情報のはず。われわれはGLP-1受容体作動薬について、そのことを検証しようとした」と説明する。
代謝改善を介さないで抗動脈硬化作用を発揮
動脈硬化の病態形成の初期段階として、単球やマクロファージの動脈壁への接着・浸潤によって惹起される炎症反応が重要と考えられている。そこで今回、研究グループは、in vitroおよび2種類の動脈硬化モデルマウス（C57BL/6マウス、ApoEノックアウトマウス）を用いた実験により、初期動脈硬化病変の形成にexendin-4（エキセナチドの物質名）がどのような役割を果たしているかを検討した。その結果、以下のことが明らかになった。
（1）動脈硬化の進展に関与する各種細胞を用いてGLP-1受容体の発現を調べたところ、単球やマクロファージに多く発現していることが明らかとなった。
（2）C57BL/6マウスにexendin-4を持続注入したところ、単球の動脈内皮細胞への接着が著明に抑制された。この際、体重、耐糖能には変化がなかった。
（3）ApoEノックアウトマウスにexendin-4を持続注入した場合にも、単球の動脈内皮細胞への接着が著明に抑制された。さらに、動脈における接着分子ICAM-1の発現低下、動脈硬化巣の抑制も確認された。また、この際、糖・脂質代謝の各種マーカーには変化がなかった。
（4）マウス由来培養マクロファージを用いた実験では、リポ多糖（LPS）刺激によって惹起されるマクロファージの炎症反応（TNFα、MCP-1の発現増強）がexendin-4により抑制された。また、その機序としてcAMP/PKA系の活性化が重要であることも示唆された。
以上の結果から、研究グループは「exendin-4は、マクロファージの炎症を抑制し、単球・マクロファージの動脈壁への集積を抑制している」と結論。「GLP-1受容体作動薬に、代謝マーカー改善を介さない直接的な抗動脈硬化作用がある可能性が初めて示された」としている。
注射薬でも早期から投与するという選択肢も
今回得られた知見を臨床にいかに生かすべきか。綿田氏は「究明すべき点はまだまだ多い」としながらも、今回の実験で得られたexendin-4の動脈での抗炎症反応の強さに期待を寄せている。
インクレチン関連薬の登場により、糖尿病治療薬のラインナップは豊富になるが、注射薬であるGLP-1受容体作動薬には、早期糖尿病の段階では選択しにくいという宿命が付きまとう。しかし、今後、抗動脈硬化作用が確実なものであることが明らかになれば、早期糖尿病の治療選択肢としてGLP-1受容体作動薬がむしろ推奨されるかもしれない。進展した動脈硬化に対してはいかなる治療も奏効しにくいことは、これまでの多くの研究が示している。
さらに、今回、exendin-4が血糖降下に影響しない量で抗動脈硬化作用を発揮したことを考えると、非糖尿病患者の動脈硬化治療においてもGLP-1受容体作動薬が有用である可能性がある。基礎・臨床両面から、この注目の新薬の薬剤プロフィールの全貌が解明されることが期待される。