う～ん、『テロメアの短縮＝老化』って、単純な図式じゃないんだけどなぁ、老化って。まっ、でも、一つの指標にはなるんだよね。

単純な人達は、「～～～が良い」って聞くと、大量に摂取したがるんだけど、どうなんだろう？CAD 患者が高摂取で長生きするのは、別な機序のような気もするんだけど・・・・。まっ、過度の運動は過酸化物が大量に生成されるってデメリットもあるから、運動しながら、ω-3脂肪酸を摂取する。。。。

なぁ～だ、昔から言われていた事の追認かぁ！適度な運動とお魚・・・・・。

不良在庫になって、余ってるエパデールでも飲もうかなぁ。
┐(´∀｀)┌ヤレヤレ

　魚由来のω-3脂肪酸〔ドコサヘキサエン酸（DHA）、エイコサペンタエン酸（EPA）〕を多く取ることで細胞の老化が遅くなる可能性があることを示す研究結果が、米カリフォルニア大学サンフランシスコ校のグループによりJAMAの1月20日号に発表された。

　冠動脈疾患（CAD）患者におけるω-3脂肪酸の高摂取は生存延長と関係するが、その保護的作用の機序は明らかではない。同グループは、2000年9月～02年12月に外来で管理されている安定CAD患者608例を登録。2009年1月まで中央値で6年間追跡し、血中ω-3脂肪酸値と生物学的年齢のマーカーと考えられているテロメア長の変化との関係を検討した。

　その結果、5年後の白血球テロメア長の短縮率が最も大きかったのは登録時血中DHA＋EPA値の最低四分位群であった。一方、DHA＋EPA値最高四分位群ではテロメア長の短縮率が最も小さく、DHA＋EPA値が高いほどテロメアの短縮が遅いという有意な逆相関関係が認められた（P＜0.001）。血中DHA＋EPA値の1SD上昇ごとにテロメアの短縮は32％減少した。

Farzaneh-Far R, et al. JAMA 2010; 303: 250-257.

◆長期の運動がテロメアの短縮を抑制

スポーツで老化予防に可能性

〔米テキサス州ダラス〕ザールラント大学（独ホンブルク）内科部門臨床・実験医学のUlrich Laufs教授らは、長期的に持久運動を行っているプロスポーツ選手では定期的に運動していない健康人と比べテロメアの損失が少なく、心血管系の老化に対する保護効果を得ていることが示唆されたとCirculation（2009; 120: 2438-2447）に発表した。

寿命を規定するテロメア

　スポーツによって得られる健康上の便益は多数報告されているが、細胞レベルで生存や老化を検討し、根底にある分子機序を解明したものはなかった。そこでLaufs教授らは、細胞の老化において中心的な役割を担うテロメアに焦点を当てることにした。

　テロメアは染色体の末端にあってDNAを損傷から保護しており、分裂のたびに短縮し細胞の分裂回数を制限している。そのため、テロメアは一種の"生物学的時計"とみなされている。細胞分裂のたびにテロメアが徐々に短縮することで、細胞レベルでの老化が進み寿命が決まると考えられており、限界にまで達すると細胞は死滅する。

　2009年のノーベル医学生理学賞は、テロメアの性質を解明し、染色体がテロメアと酵素テロメラーゼにより保護される機序を見出した研究者らに授与された。

　今回の研究では、プロスポーツ選手を年齢層で分けた2群と、年齢を一致させた定期的な運動を行っていない健康な非喫煙者2群の血液標本を採取し、テロメア長を計測し、比較した。

マウスの実験でも確認

　スポーツ選手のテロメアは基本的に長く、効率がよいと言える。身体の細胞は常に成長・分裂しており、最終的には死滅する。この過程は各細胞内の染色体により調節されているが、染色体の末端には、ちょうど靴ひもの両端のほころび防止用のセルチップのような"キャップ"であるテロメアが存在し、細胞分裂ごとに短縮して、最終的にこれが消滅したときに細胞は死滅する。テロメアが短いと、細胞が分裂できる回数も少なくなる。

　研究責任者のLaufs教授らが今回の臨床研究に先立って実施したマウスの実験では、テロメアを安定化する蛋白質が運動によって影響を受けることが示された。さらに、細胞は劣化とプログラム死から保護されていたことから、運動はテロメア長の調節以外にも細胞に対し重要な機能を発揮していることが明らかになった。

加齢によるテロメア損失が少ない

　今回の臨床研究では、まず、陸上競技ドイツ代表チームのプロ走者を、若齢群32例（平均年齢20歳、1週間の平均走行距離約73km）と、若いときから持久運動を継続している中年群（平均年齢51歳、1週間の平均走行距離約80km）に分類してフィットネスレベルを比較。さらに、これら2群と年齢を一致させ、定期的な運動をしていない健康な非喫煙者2群（対照群）とも比較した。

　その結果、プロ走者では定期的な運動をしていない健康人と比べ、フィットネスレベルが高く、安静時の心拍数と血圧、BMIが低く、脂質プロフィールが良好であった。

　血球中のテロメアを調べたところ、若年群、中年群ともに、対照群に比べテロメラーゼが活性化していた。また中年群では、年齢を一致させた対照群と比べて、テロメアが長く、損失が少ないことがわかった。

加齢に伴う影響が運動で減少

　Laufs教授は今回の結果について「長期の運動トレーニングはテロメラーゼを活性化し、ヒト白血球におけるテロメアの短縮化を抑制する。そのため、持久力トレーニングを数十年行ってきたプロスポーツ選手では、加齢によるテロメアの損失度が低かった」と説明。さらに、「今回の結果は、運動に老化予防効果があることを直接示すエビデンスで、その根底には、こうした分子レベルの原理があることがわかった」と述べている。

　同教授は「運動による血管壁保護効果に関して、分子レベルで理解を深めることができた。加齢に伴う疾患の影響を運動トレーニングにより減少できる可能性がある」と強調している。

　今回の研究はドイツ研究協会（DFG）と同大学の助成を受けた。

だが、しかし、今回、取り上げる３本の論文で扱われる薬剤が、免疫系以外に作用を及ぼしている可能性も否定できない。。。。カンナビノイド受容体のアンタゴニスト、ホスホリパーゼA2（cPLA2）阻害剤、またはセラミド合成酵素阻害剤とも言われているが、、、、、、

A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis

L. Kappos and others

背　景

 経口フィンゴリモド（fingolimod）は、リンパ節からのリンパ球放出を阻害するスフィンゴシン-1-リン酸受容体調節薬である。多発性硬化症を対象とした経口フィンゴリモドの第 2 相、第 3 相試験では、プラセボやインターフェロン β-1a 筋肉注射と比べて、再発率と MRI で評価したエンドポイントが有意に改善することが示された。

方　法

 24 ヵ月間の二重盲検無作為化試験において、18～55 歳の再発寛解型多発性硬化症で、総合障害度評価尺度（Expanded Disability Status Scale；0～10 点で、点数が高いほど障害度が高い）が 0～5.5 点で、再発が過去 1 年間に 1 回以上、または過去 2 年間に 2 回以上あった患者を登録した。患者に、経口フィンゴリモド 0.5 mg もしくは 1.25 mg を 1 日 1 回、またはプラセボを投与した。エンドポイントは、年間再発率（主要エンドポイント）、障害進行までの期間（副次的エンドポイント）などとした。

結　果

 1,272 例中 1,033 例（81.2%）が試験を完了した。年間再発率は、フィンゴリモド 0.5 mg 群 0.18、フィンゴリモド 1.25 mg 群 0.16、プラセボ群 0.40 であった（いずれの用量もプラセボとの比較で P＜0.001）。フィンゴリモド 0.5 mg 群と 1.25 mg 群では、24 ヵ月間の障害進行リスクが有意に低下した（ハザード比はそれぞれ 0.70 と 0.68、いずれもプラセボとの比較で P＝0.02）。障害進行の累積確率（3 ヵ月後に確認）は、フィンゴリモド 0.5 mg 群 17.7%、フィンゴリモド 1.25 mg 群 16.6%、プラセボ群 24.1%であった。MRI 関連評価項目（T2 強調画像上の新規病変・拡大病変数、ガドリニウム増強病変、脳容積の減少）について、フィンゴリモドはいずれの用量でもプラセボより優れていた（24 ヵ月後のすべての比較について P＜0.001）。試験中止となった原因やフィンゴリモド関連の有害事象は、フィンゴリモド投与開始時の徐脈と房室ブロック、黄斑浮腫、肝酵素値上昇、軽度高血圧などであった。

結　論

 今回検討した経口フィンゴリモドの用量はいずれも、プラセボと比べて、再発率、障害進行リスク、MRI で評価したエンドポイントを改善した。これらの有益性は、可能性のある長期リスクと比較検討する必要がある。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00289978）

（N Engl J Med 2010; 362 : 387 - 401.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.
　
　
　
■再発性多発性硬化症に対するフィンゴリモド経口投与とインターフェロン筋肉注射の比較

Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis

J.A. Cohen and others

背　景

 スフィンゴシン-1-リン酸受容体調節薬であるフィンゴリモド（fingolimod）は、リンパ節からのリンパ球放出を阻害する。多発性硬化症患者を対象としたフィンゴリモドの第 2 相試験で、臨床的有効性と画像上の改善が示された。

方　法

 12 ヵ月間の二重盲検ダブルダミー試験において、再発寛解型多発性硬化症患者で、最近 1 回以上再発した 1,292 例を、フィンゴリモド 1.25 mg/日を経口投与する群、0.5 mg/日を経口投与する群、インターフェロン β-1a（確立された多発性硬化症の治療法）を30 μg/週 筋肉注射する群のいずれかに無作為に割り付けた。主要エンドポイントは年間再発率とした。主要副次的エンドポイントは、12 ヵ月の時点における MRI の T2 強調画像上の新規病変・拡大病変数と、3 ヵ月以上持続する障害の進行とした。

結　果

 1,153 例（89%）が試験を完了した。年間再発率は、両フィンゴリモド群でインターフェロン群よりも有意に低く、1.25 mg 群 0.20（95%信頼区間 [CI] 0.16～0.26）、0.5 mg 群 0.16（95% CI 0.12～0.21）に対し、インターフェロン群 0.33（95% CI 0.26～0.42）であった（いずれの比較も P＜0.001）。MRI 所見は主要エンドポイントの結果を支持するものであった。障害の進行には 3 群間で有意差は認められなかった。フィンゴリモド 1.25 mg 群では、致死的な感染症が 2 例（播種性の原発性水痘帯状疱疹と単純ヘルペス脳炎）認められた。フィンゴリモド群ではその他の有害事象として、非致死的ヘルペスウイルス感染症、徐脈および房室ブロック、高血圧、黄斑浮腫、皮膚癌、肝酵素上昇が認められた。

結　論

 この試験により、多発性硬化症患者の再発率と MRI 上の転帰に関する有効性について、フィンゴリモド経口投与のインターフェロン β-1a 筋肉注射に対する優越性が示された。1 年以上の治療の安全性と有効性を評価するには、さらに長期の試験を行う必要がある。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00340834）

（N Engl J Med 2010; 362 : 402 - 415.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.
　
　
　
■再発性多発性硬化症に対する経口クラドリビンのプラセボ対照試験

A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis

G. Giovannoni and others

背　景

 クラドリビンは、リンパ球サブタイプを選択的に標的にして免疫を修飾する。再発寛解型多発性硬化症患者にクラドリビンの錠剤を短期コースで経口投与した、96 週間の第 3 相試験の結果を報告する。

方　法

 1,326 例を、クラドリビン錠の累積投与量 3.5 mg/kg 群、5.25 mg/kg 群、マッチさせたプラセボ群のいずれかに、ほぼ 1：1：1 の割合で無作為に割り付けた。各群で、最初の 48 週間は 2 コースもしくは 4 コースの短期投与を行い、その後 2 コースの短期投与を、48 週目と 52 週目に開始した（年間で計 8～20 日間投与）。主要エンドポイントは 96 週の時点での再発率とした。

結　果

 クラドリビン群はいずれも、プラセボ群に比べ年間再発率が有意に低く（3.5 mg/kg 群 0.14、5.25 mg/kg 群 0.15 対 プラセボ群 0.33；両比較について P＜0.001）、無再発率が高く（79.7%、78.9% 対 60.9%；両比較について P＜0.001）、3 ヵ月間の持続的障害進行リスクが低く（3.5 mg 群のハザード比 0.67、95%信頼区間 [CI] 0.48～0.93、P＝0.02；5.25 mg 群のハザード比 0.69、95% CI 0.49～0.96、P＝0.03）、MRI 上の脳病変数が有意に減少した（すべての比較について P＜0.001）。クラドリビン群では、リンパ球減少（3.5 mg 群 21.6%、5.25 mg 群 31.5% 対 プラセボ群 1.8%）、帯状疱疹（8 例、12 例 対 0 例）などの有害事象がより高頻度に認められた。

結　論

 クラドリビン錠の投与により、96 週の時点での再発率が有意に低下し、障害進行のリスクと、MRI 上の疾患活動性指標が有意に減少した。これらの有益性は、リスクと比較検討する必要がある。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00213135）

（N Engl J Med 2010; 362 : 416 - 426.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

私、よくわからないんだけど、ここに書いてあるように、感染後４～８週で結核菌成分による感作が起こり免疫が成立する。そのため感染成立後は、外来性の再感染は極めて稀であり、初感染後長い年月を経て発病する成人型の慢性結核症（二次結核症）は、persisterとして残存していた結核菌が、"眠り"からさめて増殖を始め（内因性再燃）る・・・・・この連鎖？を断ち切る為に、積極的に肉芽腫形成を阻害しなければならないってことなの？？

ようは、初感染の時に、完璧に叩いて於けよ！ってことなのかな？

結核において、従来から結核性肉芽腫はマイコバクテリアの「隔離」に役立つホスト-保護的な構造として見なされてきた。

しかしながら、ゼブラフィッシュの胚における最近の研究から、マイコバクテリアが新生の肉芽腫をバクテリアの拡大と播種に役立つ媒体に変換することが示された。

かくして、肉芽腫形成の阻止が結核治療の戦略を提供するものであり、広範囲な薬剤耐性結核の流行を考えると急務の公衆衛生上の目標である。

Volkmanたち(p. 466,12月10日号電子版；Agarwal and Bishaiによる展望記事参照）は、ゼブラフィッシュにおいてマイコバクテリアが肉芽腫を誘発する分子経路に関して報告している。

この経路を抑制することで、肉芽腫形成の減少により感染が弱まり、結核の処置における治療標的であることを示唆している。

Tuberculous Granuloma Induction via Interaction of a Bacterial Secreted Protein with Host Epithelium
p. 466-469.

もしかしたら、ワルファリンじゃなきゃならない病態ってあるのかな？？

我々薬剤師は、薬が、効きすぎたりかなくなったりすると、すぐ、代謝酵素あたりを考えちゃうから、こういった考え方は、大切なんだよねぇ。。。（でも、ほとんどの現場で遭遇するのは P450 に関係するから、知らなくてもすんじゃうところが、悩ましいケド）

哺乳類のビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）は、血液凝固の維持に必要なビタミンKサイクルで重要なビタミンKヒドロキノンの生成過程を触媒する。

VKORの細菌ホモログのX線結晶構造が、今回決定された。

この構造では、VKORは、その酸化還元パートナーのチオレドキシン様ドメインと複合体を作っており、電子伝達の休止状態に対応している。

これは、VKORが新たに合成されたタンパク質からの電子を使ってキノンを還元する際の機構と考えられることを示している。

この研究は、広く使われる抗凝固剤でVKOR阻害作用をもつワルファリンに対する耐性がVKORの変異によって生じる仕組みを説明するのに役立ちそうだ。

英語で読んでみよう

Mammalian vitamin K epoxide reductase (VKOR) catalyses the generation of vitamin K hydroquinone, a decisive step in the vitamin K cycle that is required to sustain blood coagulation. The X-ray crystal structure of a bacterial homologue of VKOR has now been determined. It shows VKOR in a complex with its redox partner, a thioredoxin-like domain, and corresponds to an arrested state of electron transfer. This points to a possible mechanism by which VKOR uses electrons from newly synthesized proteins to reduce the quinone. This work may help explain how mutations to VKOR cause resistance to warfarin, the ubiquitous anticoagulant that acts by inhibiting VKOR.

Articles p.507

「他人と同じように食べていても発病するんだ」と、以前、ブログで医師の方に叱られましたが、そもそも、庶民感覚として食事の量まで"平等"でないと気がすまない事に対応してきた結果、医療従事者も感覚が麻痺・・・・・。「人間、みな平等」ってのは、生物学的な事象には当てはめちゃイケナイんだけど、勘違いしている人が多いよなぁ・・・・。

さて、この論文では2型糖尿病を発症しやすい遺伝子型として、α2Aアドレナリン受容体の過剰発現を指摘しています。

経済的（経営的）には「薬のターゲットとなる・・・」のを応援しますが、人間的には「食べるのを控えめに」と指導する方向を志向したいですね。

こんなことを書いている私ですが、、、、

《節食は、世の中で一番難しい》ということも、身をもって知ってます。。。

禁煙後、増えた体重が戻らない・・・・・
(;_;)/~~~

病気への感受性を受け継いでいる同系交配の動物は、病原性の仕組みについてとりわけ情報的価値が高い。

というのも、それらはヒトに病気を引き起こすのと同じタイプの、自然に生じる遺伝的変異体を担っているからである。

この原理はRosengrenたちによって例示されていて、そこでは、2型糖尿病を発生しやすい同系交配のラットの解析によって、ラットとヒトの双方における膵臓のインスリン分泌を、それ自身の過剰発現によって抑制している遺伝子の発見に至っている(p. 217、11月19日号電子版)。

犯人であるこの遺伝子ADRA2Aは、alpha2Aアドレナリン受容体をコードしており、潜在的には、薬理学的な標的になることによって糖尿病治療を導きうる価値あるものである。

Overexpression of Alpha2A-Adrenergic Receptors Contributes to Type 2 Diabetes
p. 217-220.

ところで、ネズミちゃんは、片側の大脳皮質を切除しても片麻痺は起こらないんですっ！！ヒトじゃ実験できないから、ネズミちゃんでやるのはわかってるんですけど、同じ哺乳類って言ったって、あまりにも違いすぎる、、、、あっ！こっちは、アルツハイマーじゃないかっ！！

でも、同じですよね！

マウスで効果が確認できても、そんなもの、鼻の穴膨らませて、公表する事じゃねぇだろっ！！・・・って、言っておきます！！

　日本でも上市間近の糖尿病治療薬、グルカゴン様ペプチド（GLP）-1受容体作動薬のエキセナチドに抗動脈硬化作用があることが順天堂大学内科学・代謝内分泌学准教授の綿田裕孝氏、三田智也氏らの研究グループによって発見された（Diabetes 1月12日オンライン版）。動脈硬化の初期段階で認められる動脈壁への単球・マクロファージの集積と炎症反応が、同薬の投与により抑制されたという。モデルマウスなどを用いた基礎研究の段階だが、近年の糖尿病治療の主眼は心血管疾患の予防に置かれているだけに、研究グループでは重要な新知見だと強調している。

新薬の動脈硬化に対する作用を知りたい

　糖尿病の薬物治療に一大変革が起ころうとしている。インクレチン関連薬の臨床導入だ。インクレチン関連薬は、経口薬のジペプチジルペプチダーゼ（DPP）-4阻害薬と、注射薬のGLP-1受容体作動薬に大別される。昨年（2009年）末に、DPP-4阻害薬のシタグリプチンがわが国の臨床の場にも登場したが、同薬に続くインクレチン関連薬は数多い。エキセナチドもその1つで、現在承認申請中。間もなく上市される見通しだ。

　インクレチン関連薬はグルコース濃度依存性にインスリン分泌を促進するため低血糖リスクが低いなど、従来の治療薬にない特徴が魅力と考えられている。しかし、近年の2型糖尿病の治療戦略で重視されるのは、心血管疾患の予防であり、今後インクレチン関連薬が糖尿病治療薬の主役に躍り出るためには、この面での有用性も期待される。糖尿病は心血管疾患の重大な危険因子であり、良好な血糖コントロールの達成は心血管疾患の予防につながるが、薬剤ごとの動脈硬化に対する直接的な作用も評価する必要がある。もし血糖降下作用とは独立して、動脈硬化に対して直接的な抑制作用を有していたら、その薬剤の評価は高まる。

　ただし、今回の研究に着手した動機として、綿田氏はむしろ新薬に対する安全面での確認の必要性を強調する。想起されるのは、rosiglitazone（国内未発売）で得られた苦い教訓だ。心血管疾患予防効果が期待された同薬が、逆に心血管疾患のリスクを高めてしまったことを忘れてはならない。同氏は「糖尿病の新薬を手にする臨床医にとって、その薬剤が動脈硬化を抑制するのか、促進するのかは、ぜひとも知っておくべき情報のはず。われわれはGLP-1受容体作動薬について、そのことを検証しようとした」と説明する。

代謝改善を介さないで抗動脈硬化作用を発揮
　動脈硬化の病態形成の初期段階として、単球やマクロファージの動脈壁への接着・浸潤によって惹起される炎症反応が重要と考えられている。そこで今回、研究グループは、in vitroおよび2種類の動脈硬化モデルマウス（C57BL/6マウス、ApoEノックアウトマウス）を用いた実験により、初期動脈硬化病変の形成にexendin-4（エキセナチドの物質名）がどのような役割を果たしているかを検討した。その結果、以下のことが明らかになった。

（1）動脈硬化の進展に関与する各種細胞を用いてGLP-1受容体の発現を調べたところ、単球やマクロファージに多く発現していることが明らかとなった。

（2）C57BL/6マウスにexendin-4を持続注入したところ、単球の動脈内皮細胞への接着が著明に抑制された。この際、体重、耐糖能には変化がなかった。

（3）ApoEノックアウトマウスにexendin-4を持続注入した場合にも、単球の動脈内皮細胞への接着が著明に抑制された。さらに、動脈における接着分子ICAM-1の発現低下、動脈硬化巣の抑制も確認された。また、この際、糖・脂質代謝の各種マーカーには変化がなかった。

（4）マウス由来培養マクロファージを用いた実験では、リポ多糖（LPS）刺激によって惹起されるマクロファージの炎症反応（TNFα、MCP-1の発現増強）がexendin-4により抑制された。また、その機序としてcAMP/PKA系の活性化が重要であることも示唆された。

　以上の結果から、研究グループは「exendin-4は、マクロファージの炎症を抑制し、単球・マクロファージの動脈壁への集積を抑制している」と結論。「GLP-1受容体作動薬に、代謝マーカー改善を介さない直接的な抗動脈硬化作用がある可能性が初めて示された」としている。

注射薬でも早期から投与するという選択肢も
　今回得られた知見を臨床にいかに生かすべきか。綿田氏は「究明すべき点はまだまだ多い」としながらも、今回の実験で得られたexendin-4の動脈での抗炎症反応の強さに期待を寄せている。

　インクレチン関連薬の登場により、糖尿病治療薬のラインナップは豊富になるが、注射薬であるGLP-1受容体作動薬には、早期糖尿病の段階では選択しにくいという宿命が付きまとう。しかし、今後、抗動脈硬化作用が確実なものであることが明らかになれば、早期糖尿病の治療選択肢としてGLP-1受容体作動薬がむしろ推奨されるかもしれない。進展した動脈硬化に対してはいかなる治療も奏効しにくいことは、これまでの多くの研究が示している。

　さらに、今回、exendin-4が血糖降下に影響しない量で抗動脈硬化作用を発揮したことを考えると、非糖尿病患者の動脈硬化治療においてもGLP-1受容体作動薬が有用である可能性がある。基礎・臨床両面から、この注目の新薬の薬剤プロフィールの全貌が解明されることが期待される。

というわけで、特に驚く内容じゃないけど、ふと、上記のごときが頭によぎったので・・・・・。

　脳細胞やその機能になんらかの悪影響を与えることが疑われている携帯電話の電磁波。それが逆に、アルツハイマー病（AD）の治療に役立つ可能性が出てきた。米・南フロリダ大学のGary W. Arendash氏らは、マウスを用いた研究結果を J Alzheimers Dis（2010; 19: 191-210）に発表。米国の携帯電話と同等の電磁波（918MHz）照射で、老人斑を形成するアミロイドβ蛋白（Aβ）蓄積が低下したという。

通常マウスでは認知機能が向上

　ADに罹患した脳は、Aβが線維状に蓄積した神経細胞外の老人斑と、タウ蛋白が異常にリン酸化した神経細胞内の神経原線維変化が痕跡として認められる。Aβが産生されるメカニズムはマウスの実験によって明らかにされた。

　Arendash氏らは、Aβの生成にかかわる遺伝子AβPPswを過剰に発現させたトランスジェニックマウス（Tgマウス）とその同腹の通常マウス（NTマウス）96匹を対象に、周波数918MHz、比吸収率（注（Specific Absorption Rate；SAR）0.25W/kgの電磁波を1時間×2回/日で7〜9か月間照射した。

　その結果、若齢マウスに記憶力テスト（迷路を数回歩かせた際の順路の一致率）を行ったところ、電磁波照射Tgマウス群（Tg/EMF群）が非照射Tgマウス群（Tg群）よりも有意（P＜0.05）に順路の一致率が高いことが明らかになった。また、電磁波照射NTマウス群（NT/EMF群）では他の群よりも有意（P＜0.05）に一致率が高かった。そのため、同氏らは「電磁波照射はTgマウスの認知障害発症を抑制し、NTマウスの認知機能を強化する」と結論している。

　この傾向は既に認知機能障害を発症した高齢マウスでも認められ、Tg/EMF群ではTg群に比べてAβ蓄積が海馬で35％、嗅内皮質で32％低下。同氏らは、電磁波照射によって脳内温度が上昇することを要因に挙げている。その一方で、AD発症に深く関与する可溶性Aβ1-40および可溶性Aβ1-42の発現量は、若齢マウス、高齢マウス双方のTg/EMF群で増加傾向にあった。

　これらのことから同氏らは、電磁波曝露によって（1）Aβの凝集が抑制される、（2）脳細胞活性が高まる―の2つの作用がもたらされ、Aβが血中に排出されやすくなっていることを指摘している。

　これまで発症後は病状の進行を遅らせるほかに対処法がなかったADだが、昨年（2009年）1月にはコーヒーや紅茶の飲用がのちの認知症リスクを低下させるとする研究が発表された（J Alzheimers Dis 2009; 16: 85-91）。今回の画期的な発見によって、今後は電磁波とAβの関係を解明する研究が進められて行くだろう。タウ蛋白との関連の解明にも期待したい。

痛みを感じるってことは、生物に、それを忌避させるためのシグナルだと思っていたからだ。でも、話は単純じゃないみたいだ。

痛みに、別な意味があるとしたら、、、、、私には、良くわからないけど、何かあるんだろうな！

Nature Neuroscience, 2010年01月11日

片頭痛の痛みは光によって悪化する。考えられる理由の1つとして、Nature Neuroscience（電子版）によると、目の光感受性細胞と脳の片頭痛知覚に重要なある神経細胞の間に、これまで知られていなかった結合があるという研究が報告されている。

R Bursteinらは、目の見えない片頭痛患者でも多くが光を避けることに気づいたが、眼球全体や脳と目をつなぐ視神経を失った全盲患者は光を避けようとしなかった。つまり、光による片頭痛の悪化はどうやら、目の網膜ニューロンのうちある1種類を介して光を感知することが関係しているらしい。この網膜ニューロンは本質的に光感受性で、日周リズムの制御に携わるが、視覚に寄与することは知られていない。

この考えを検証するため、研究チームは、ラットで網膜から脳の痛みにかかわる領域への結合を直接調べ、光感受性ニューロンの一部を含む網膜の軸索が、脳の視床という領域の神経細胞群と実際に連絡していることを見つけた。視床は片頭痛に関連する痛みのシグナルを受け取り送り出すことが既に知られている。片頭痛が光で悪化する仕組みはこの結合で説明できるかもしれない。

この機序により、免疫学的悪循環を来す体質を突き止めたいところだ。説得力を持たせるためには、これしかない。

たばこのない世界、、それは、、核兵器のない世界への願いと同じ・・・・・。ちょっと、大袈裟？？

Th17細胞を誘導

　今回の知見は、肺気腫が自己免疫疾患であることを示す新しいエビデンスとなりうるもので、肺損傷に対する治療薬開発の糸口となるかもしれない。肺の換気能はその弾性に依存しているが、主としてたばこの煙が原因で引き起こされる肺気腫では、肺の換気能が不可逆的に低下する。二酸化炭素と酸素の交換を担う肺胞は弾性を失って脆弱となり、機能を停止する。

　たばこの煙で刺激を受けた肺は、しばしば複雑な免疫反応を引き起こし、それによりさまざまな種類の免疫細胞が多数集積する。

　Shan博士らは今回、どの細胞が免疫系刺激の"首謀者"なのかを検討するため、肺気腫患者の肺組織を分析した。その結果、ふだんは有益に作用する樹状細胞が肺に動員され、Th1細胞やTh17細胞を誘導して免疫系のスイッチを入れ、肺組織や肺の弾性のもととなる蛋白質を破壊することを突き止めた。Th17細胞は、自己への免疫が誤って働き攻撃してしまう際に、当該部位に集積することが知られており、自己免疫疾患の特徴の1つである。Th17細胞が分泌する蛋白質は一連の反応を惹起し、これらの反応によってさらに多くの樹状細胞が肺に集まるという破壊サイクルの悪循環を開始する。

　同博士らは、今回の研究を受けて「肺気腫患者の肺でこのような相互作用が確認されたが、これは肺気腫に特異的なものとは考えにくい。今後研究を進めていくことで、他の慢性免疫疾患を解決する手がかりになるかもしれない」と述べている。

定期的な検査では、血糖値、HbA1c とも正常ですが、トリグリは、、、、、。

体重を減らす為に、色々と試みてますが、決定打はありません。「禁煙出来たんだから意思はつよいんじゃないの？」と言われそうですが、喫煙習慣（薬物依存）は意思で抑制できても、食欲は無理っぽいです。

朝食をしっかり食べて、夕食は軽めに・・・わかってるんですが、夕食はどうしてもしっかり食べてしまう・・・・その代わり、朝食をトースト一枚、昼食を"ノリべん"としているのですが、体がだるいのなんのって、病気じゃないかとおもうくらい・・・・。

夕食をいっぱい食べると元気になります。。。。。

こんな事を、私が書いていては、いけませんねっ！！自分で出来なくても、しっかりと食事指導・・・・、これ基本・・・・？

　2型糖尿病に対する喫煙のリスクは確立されているが、禁煙による影響はあまり知られていない。米国で行われた前向きコホート研究で、禁煙によって体重が増加することで短期的なリスクは減少するどころか、喫煙者に比べ大幅に上昇するという結果が発表された（Ann Intern Med 2010; 152: 10-17）。

禁煙後12年でリスク超過が消失

　ジョンズ・ホプキンス大学のHsin-Chieh Yeh氏らは、米国で45～65歳を対象に行われたARIC試験の1987～89年のデータから、糖尿病未発症の1万893人を9年間追跡し、喫煙歴と2型糖尿病の発症リスクの関係を調べた。4,900人は喫煙歴がなく、3,413人は過去に喫煙しており、2,579人が喫煙を継続していた。最初の3年間で380人が新たに禁煙した。

　追跡期間中、1,254人が2型糖尿病を発症し、1,000人あたりの発症者は、喫煙歴のない者で13.3人、pack-year（1日に何箱のたばこを何年間吸い続けたか）の三分位値最高値群（30以上）では18.5人だった。Cox比例ハザードモデルを用いて多変量解析したところ、年齢、人種、性、ARIC試験センター、教育、BMI、腹囲、トリグリセライド、HDLコレステロール、収縮期血圧で調整した三分位値最高群のハザード比は、1.42〔95％信頼区間（CI）1.20～1.67、以下同〕だった。

　同様に、禁煙と2型糖尿病リスクの関係を調べたところ、喫煙歴のない場合に対する調整ハザード比は、元喫煙者で1.22（0.99～1.50）、新規禁煙者で1.73（1.19～2.53）、喫煙者で1.31（1.04～1.65）と、新規禁煙者が最も高かった。新規禁煙者では、喫煙歴のない者と比べて体重と腹囲、空腹時血糖レベルの増加が顕著で、白血球数はわずかに減少していた。そこで、体重の変化と白血球数でさらに調整を行ったところ、リスクは大幅に減少した。

　また、参加者の自己申告をもとに禁煙後の長期的リスクを2004年まで引き続き追跡したところ、リスクが最も高かったのは禁煙後最初の3年間で（ハザード比1.91、95％CI 1.19～3.05）、リスクは徐々に低下し、12年後には超過リスクは消失した。対照的に喫煙者では、ほとんど変化が見られなかった。

60歳以上のヘビースモーカーは禁煙後の体重増加に特に注意が必要
　禁煙者のうち、リスクが最も高かったサブグループは、60歳以上で、禁煙前に1日20本以上の喫煙歴があり、ベースラインから4㎏以上の体重増加があったグループだった（調整前ハザード比3.44、95％CI 1.07～11.04）。一方、4㎏未満の体重増加では、いずれの年齢でもリスクは上昇していたものの、有意ではなかった。

　禁煙時には、特にヘビースモーカーでは、体重増加を抑えるなどの糖尿病対策および糖尿病スクリーニングが必要と思われる。

栄養素の配分によるこの効果が、霊長類でも得られれば、"歴史的"な"発見"となるだろう。

そうなったら、全世界の医療人の半分は失業する事になる・・・・・・。

Nature 462, 7276 (Dec 2009)

さまざまな生物種で食餌制限は、繁殖力の低下という犠牲を払って寿命を延長することが示されている。

これは栄養素が生殖から体細胞維持へ再配分されるからであり、限りのある資源に対する競争の一例であると考えるのが普通だろう。

Grandisonたちは今回、ショウジョウバエ（Drosophila）では、食餌制限が栄養素の再配分を誘導していないことを明らかにした。

寿命と繁殖力とでは、制限しているアミノ酸が異なるのである。

彼らは、長寿ハエの繁殖力低下が、メチオニンのみの添加で回復することを見いだした。

したがって、食餌制限をしなくても、食餌中のアミノ酸の比率を調節してやれば、長寿命と高い繁殖力は同時に獲得できると考えられる。

これらの知見は、食べる量を減らさなくても、食事中の栄養素を調整することで、食事制限がもたらす恩恵を我々が享受できる可能性を示唆している。

英語で読んでみよう

In a number of organisms, dietary restriction has been shown to extend lifespan at the expense of reduced fecundity. An example of competition for limited resources, the thinking generally goes, as nutrients are reallocated from reproduction to somatic maintenance. Grandison et al. now show that, in Drosophila, dietary restriction does not induce reallocation, because different amino acids limit lifespan and fecundity. They find that fecundity in long-life flies can be rescued by the addition of methionine alone. Long lifespan and high fecundity can thus occur simultaneously, without dietary restriction itself, by adjustment of the ratio of amino acids in the diet. These findings imply that humans might be able to enjoy the benefits of reduced food intake, without the downsides, by adjustment of dietary nutrients.

Letters to Nature p.1061

News and Views p.989

ただ、この報告はオンライン版だから、一般の人も見る可能性がある。紫外線の皮膚がんの影響と比べている箇所があるけど、紫外線がわかりやすいからと言って、タバコと紫外線をと比べてしまっているので、『なぁ～んだ、紫外線程度の事かぁ』って、軽く見られてしまう危険はあるんじゃないかなぁ。

それに、紫外線は、ヒトにとって必須だから、『もしかしたら、タバコに何かメリットがあるんじゃないのか』なんて、都合の良い解釈まで、、、、、、なんてするわけないか！

　世界におけるがん死亡は2004年で年間740万人に達し、全死因の13％。そのなかでもトップなのが肺がんで、年間死亡者数は130万人となっている。こうしたなか、英ウェルカム・トラスト・サンガー研究所のPeter J. Campbell氏らは、肺小細胞がん患者らを対象とした研究で遺伝子変異ががん発症に関与していることを発見。たばこ15本を喫煙するごとに1つの遺伝子変異が発生することも見出し、Nature12月16日オンライン版に報告した。

紫外線と皮膚がんとの関連も確認

　Campbell氏らは、肺小細胞がん患者の肺組織から得られた通常細胞と腫瘍細胞を比較。60回にわたるゲノム配列を行った結果、たばこに含まれる化学物質に起因する2万2,910の遺伝子変異を確認した。この変異は直接的にがん細胞を発生させないものの、組み合わさることで細胞のがん化を促すという。

　変異は全ゲノム領域を通して均一ではなく、ほとんどが遺伝子コード領域の外で認められた。これは重要な領域で傷害を受けたDNAが修復されたことを示唆しているが、重要な領域で発生した少数の変異は細胞のがん化を促進することになる。

　また、発がん物質が直接の遺伝子変異を引き起こすか、がんそのものがDNA修復機能を阻害することによって変異に関与するのかで意見が分かれていたが、同氏は今回の発見が前者を支持すると結論した。

　同氏らは、15本喫煙するごとに1つの遺伝子が変異すると推計。そのため、Nature Newsに対して「たばこ1箱を吸うごとに、ロシアンルーレットをしているようなもの」と語っている。

　今回の研究では皮膚がん患者の細胞も検討しており、紫外線による3万3,345の遺伝子変異が確認された。こちらも肺がんと同様、発がん因子が直接の遺伝子変異を引き起こすことを示したという。

　今回の研究について、同氏らは「肺がんおよび皮膚がんを予防できるということを裏づけた」としたうえで、薬剤療法の標的となる遺伝子の特定に役立つことを期待している。

そして、神経細胞は再生しないっていうセントラルドグマに一石を投ずる内容なのかも。理研片岡らは、大脳シナプスも再生しているって事実を突き止めているし、神経細胞の再生を誘導できるのなら・・・・・。

なかなか、医学以外に難しい問題もありそうだけど、とりあえずは、進歩は歓迎かも。

Science December 11 2009, Vol.326

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、筋肉の動きを制御する運動ニューロンの進行性変性によって特徴づけられる容赦ない病気であり、筋萎縮や麻痺へと至らしめる。

Williamsたちは、骨格筋に選択的に発現する小さな非翻訳RNAであるmiR-206が運動ニューロンの傷害あるいは損失を感知し、神経筋のシナプスの再生を促進することによって、結果として生じた筋損傷の回復を助けていることを示している(p. 1549; またBrownによる展望記事参照)。

miR-206の発現は、ALSのマウスモデルにおいては劇的に誘発されたが、遺伝的操作によってこのRNAがマウスから除去されると、その病気はより速く進行した。

miR-206の有益な効果は、線維芽細胞増殖因子修飾因子とヒストンデアセチラーゼ4とを含む、筋細胞内のシグナル伝達経路を介して仲介され、この経路の活性化が神経-筋肉間の相互作用を促進する因子の遊離を導びいているらしい。

MicroRNA-206 Delays ALS Progression and Promotes Regeneration of Neuromuscular Synapses in Mice
p. 1549-1554.

既存のキノロン系抗菌剤とは違う機序の DNAジャイレース 阻害剤として有望視されています。。。。

ただ、ほとんど情報が無く、どの程度、使えそうなのかは不明です。。。。

ただし、現在の抗生物質のような使い方は、されないように、とてつもなく、高額にしてほしいなぁ・・・・と。

抗生物質が悪いんじゃなくって、抗生物質を安易に欲しがる患者と迎合する医療従事者に問題があるのはわかっているのですが、いかんともしがたい。金額で抑止するしかないでしょうね。

DNAジャイレース、すなわち二本鎖DNAを巻き戻す酵素は、細菌にとって必須だが、ヒトにはないものなので、つまるところ、抗菌の際の重要な標的となる。

DNAジャイレースは、アミノクマリンおよびポリケチド・グループによって構成される二機能性の抗生物質によってだけでなく、よく知られたフルオロキノリン抗生物質およびアミノクマリン抗生物質によっても抑制される。

驚いたことに、symocyclinone は、アミノクマリン阻害剤とは違って、DNAジャイレースのGTPase活性を抑制することなく、代わりにDNAへの結合を抑制する。

このたびEdwardsたちは、生化学研究および構造についての研究を用いて、抗菌物質のこの2つの機能グループが、ジャイレースの別々のポケットに結合することを示している(p. 1415)。

それぞれのグループは比較的弱い阻害剤であり、一緒になって強力にDNA結合を抑制するものである。

A Crystal Structure of the Bifunctional Antibiotic Simocyclinone D8, Bound to DNA Gyrase
p. 1415-1418.