副次的転帰・・だってさ。心血管系のイベント発生率でみてないなんて、なんてナンセンスなの？？

いや、昔から、甲状腺機能が低下している人は、コレステロール値が高くて、尚且つ、動脈硬化を起こしやすくって、循環器系疾患を発症しやすいって事が知られてるんなら、いいんだけど？いろんな症状が出るのは知ってるけど、こんな特定の症状は、、、私は、知らない（私だけかもしれないから、無知な指摘だったらご容赦）。それに、痩せ薬として甲状腺ホルモンを使うのは、良くない事だってのも知っている。

ただ、甲状腺ホルモンじゃなくって、アナログがホルモンとしての効果があるよって事だけを言いたいなら、「ふむふむ」だけどね。

でも、悪いけど、なんの役に立つの？って聞かせてもらう（爆）。

P.W. Ladenson and others

背　景

 脂質異常症は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクを上昇させるが、多くの場合はスタチン療法のみでは完全には改善されない。甲状腺ホルモンは、血清低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール値を低下させるほか、リポ蛋白代謝に有益な作用をもつ可能性がある。したがって甲状腺ホルモン製剤は、有害作用を回避することができれば脂質低下薬として有望である。

方　法

 多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験において、シンバスタチンまたはアトルバスタチンの投与を受けている高コレステロール血症患者を対象に、血清 LDL コレステロール値を低下させる甲状腺ホルモン化合物エプロチローム（eprotirome；KB2115）の安全性と有効性を評価した。患者に、スタチン投与に加え、エプロチローム 25 μg/日、50 μg/日、100 μg/日、プラセボのいずれかを投与した。副次的転帰は、血清アポリポ蛋白 B、トリグリセリド、Lp（a）リポ蛋白の変化とした。心臓・骨・下垂体に有害な甲状腺ホルモン作用が発現する可能性をモニタリングした。

結　果

 それぞれ 1 日 1 回 12 週間追加投与したところ、血清 LDL コレステロール値の平均が 141 mg/dL（3.6 mmol/L）から、エプロチローム 25 μg で 127 mg/dL（3.3 mmol/L）、50 μg で 113 mg/dL（2.9 mmol/L）、100 μg で 99 mg/dL（2.6 mmol/L）、プラセボで 94 mg/dL（2.4 mmol/L）に低下した（ベースラインからの平均低下率は、7%、22%、28%、32%）。血清アポリポ蛋白 B、トリグリセリド、Lp（a）リポ蛋白にも同様の低下が認められた。エプロチローム投与に伴う心臓・骨への有害作用はみられなかった。エプロチローム投与を受けた患者でサイロキシン値が低下したが、血清中の甲状腺刺激ホルモン値、トリヨードサイロニン値に変化はみられなかった。

結　論

 この 12 週間の試験では、スタチン系薬剤の投与を受けている患者に対する甲状腺ホルモン化合物エプロチロームの投与により、アテローム形成リポ蛋白の低下が認められた。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00593047）

（N Engl J Med 2010; 362 : 906 - 16.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

認容性とか言われてもねぇ。。。。っていうか、服薬を中断せざるを得ない因子って、現在、解っている指標、すなわち生化学的に可能な検査だけだからなぁ。それに引っかからない、あるいは表現型としても現れない、生体への影響は？って考えたら、、、、ねぇ？

自分の子供が頭虱(アタマジラミ)になって、薬、飲ませられますか？

O. Chosidow and others

背　景

 アタマジラミ感染は世界中で、とくに 3～11 歳の小児に多くみられる。治療は通常、殺虫薬（ピレスロイド系やマラチオン）をローションとして 7～11 日間隔で 2 回塗布して行われる。薬剤耐性の発現、とくにピレスロイド耐性が治療失敗の原因となっているが、代替薬の有効性については議論がある。

方　法

 多施設共同クラスター無作為化二重盲検ダブルダミー比較試験において、経口イベルメクチン（400 μg/kg 体重）と 0.5%マラチオンローションの有効性を比較した。登録前にピレスロイド系またはマラチオンを 2～6 週間塗布しても孵化したシラミが駆除されなかった患者を対象に、各薬剤を 1 日目（ベースライン受診時）と 8 日目に投与した。クラスターは家族と定義した。感染の確認とモニタリングは、目の細かい櫛で髪を梳いて行った。対象は 2 歳以上、体重 15 kg 以上とし、全例が試験実施施設で治療を受けた。主要エンドポイントは、15 日目にアタマジラミが存在しないこととした。

結　果

 376 家族の患者 812 例を、イベルメクチン群とマラチオン群のいずれかに無作為に割り付けた。intention-to-treat 集団では、15 日目にシラミが確認されなかった割合はイベルメクチン群 95.2%に対し、マラチオン群 85.0%であった（絶対差 10.2 パーセントポイント、95%信頼区間 [CI] 4.6～15.7、P＜0.001）。per-protocol 集団では、15 日目にシラミが確認されなかった割合はイベルメクチン群 97.1%に対し、マラチオン群 89.8%であった（絶対差 7.3 パーセントポイント、95% CI 2.8～11.8、P＝0.002）。有害事象の発生頻度に両群間で有意差は認められなかった。

結　論

 難治性のアタマジラミ感染に対し、7 日間隔で 2 回投与した経口イベルメクチンは、0.5%マラチオンローションよりも有効性が高かったことから、代替薬となる可能性が示唆される。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00819520）

（N Engl J Med 2010; 362 : 896 - 905.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

ようは使い分けが必要になるんだろうけど、線引きはどうするんだろう？効果は同等、副作用や食事制限は無い薬のほうが、患者にとってもイイに決まっている。「医療費抑制の為、安い薬を使ってください」って説得するんだろうか？？？？？じゃなかったら、ダビガトランの薬価をべらぼうにする。。。。？

他変数を補正後も有意な相関

　Prabhakaran氏らは、自施設において急性虚血性脳卒中によりt-PA治療の適応となった連続症例107例を対象として、後ろ向きに検討を実施した。

　患者背景は次の通り。年齢中央値69.2歳、43.9％が男性、米国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）の中央値14、発症から治療開始までの時間の中央値140分、ベースライン時のワルファリン服用率12.1％（13例）、INRの中央値は1.04（0.82～1.61）。

　全体のSICH発症率は6.5％であったが、ワルファリン投与群では非投与群に比べ発症率がおよそ10倍だった（30.8％ vs. 3.2％、P＝0.004）。

　年齢、心房細動、NIHSS、INRなどの変数を補正した後もワルファリン投与とSICHの間には有意な相関が認められた（P＝0.004）。

　同氏らは発症前の抗血小板薬服用がSICHのリスクを増加させるかどうかについては結論が出ていないとしながらも、ワルファリン服用者を含むコホートによるt-PAの市販後調査ではリスク増加の報告はなかったと述べている。

　そのうえで、今回、t-PAの適応範囲とされるINRにおいても、ワルファリン服用者でSICHが大幅に増えたメカニズムとして、ワルファリンが治療域に準じた濃度（subtherapeutic levels）下でも抗凝固作用が亢進している可能性などを指摘している。また、同薬は服用中止後も3日間は抗凝固作用が消失しないことから、t-PA療法施行後、INRがさらに変動していることも考えられるとの見方を示した。

　同氏らは今後同じサブグループによる大規模な検証が必要だと述べている。

私事だが、叔父が軽い脳梗塞で入院した。主治医から"禁煙"を命じられた。そこで、叔母や従兄弟も禁煙することになった。そう、イベントが発生するまで喫煙一家だったのだ。そこで、私の出番、私がニコチネルＴＴＳを用意しているのだが、、、、

従兄弟「貼ってる間はいいんだけど、無くなると不安で、、、、、」と。
私「パッチ中毒になるぜ・・・・」と。

禁煙って目的を達成するには、ニコチン自体の悪影響にはめを瞑る・・・ことが必要なのかな！ニコチン自体の悪影響に惑わされ、禁煙が達成できなければ、元の木阿弥だもんね。

利益と不利益のバランスだから、確固たる信念を持つことが必要だぞ、と。

2010 February 16

 現行のガイドライン（http://www.ahrq.gov/path/tobacco.htm#clinicians）では、たばこ依存症患者に対して8週間の経皮的nicotineが推奨されている。使用を延長することがよりよいアウトカムをもたらすかどうかを検討するために、長期喫煙者568人を、経皮的nicotine（21mg）を8週間（その後プラセボを16週間）投与する群または24週間投与する群にランダム化した。

24週間後の7日間禁煙（自己報告、一酸化炭素濃度により確認）率は延長治療群のほうが短期治療群より高かった（32％対20％）。同様に、禁煙日からの禁煙継続率も延長治療群のほうが高かった（19％対13％）。しかし、52週間後の7日間禁煙率（14％）および禁煙継続率（1％）には差は認められなかった。

9週から24週（この間、一方の群にはプラセボを投与）にかけて、延長治療は再発率（禁煙日から7日間連続して喫煙した日までの期間、ハザード比［hazard ratio：HR］0.5）および再発リスク（1日でも喫煙した日までの期間、HR 0.8）を低下させ、再発からの回復を早めていた（HR 1.5）。

- Richard Saitz, MD, MPH, FACP, FASAM

Published in Journal Watch General Medicine February 16, 2010

　スタチンの抗炎症作用を示唆するエビデンスが増えている。同グループは、大規模ヘルスケア組織の会員で新規にスタチン服用を開始した18万291例のデータを後ろ向きに解析し、スタチンに白内障予防効果があるかどうかを検討した。

　1998～2007年の追跡期間中に2万7,301例が白内障と診断され、6,976例が白内障手術を受けた。解析の結果、スタチンの継続服用は45～74歳の男女の白内障リスクの低下と関係していた（P＜0.001）。追跡中のスタチン服用日数の割合が80％を超える45～54歳の男性は、服用日数の割合が低い患者と比べ白内障の発症が約40％少なかった（ハザード比0.62）。

　75歳以上の患者ではスタチンの白内障予防効果は認められなかった。

Chodick G, et al. Ann Epidemiol 2010; 20: 136-142.

なんか、瀬名秀明著「パラサイト・イブ」、、、フィクションじゃなくなりそう！！

ミトコンドリアは細胞内共生細菌の子孫であり、真核細胞に受け入れられて数百万年の共進化を経た現在では、宿主細胞に仕える小器官となっている。

しかし、生命が危ぶまれるような事態になると、この関係に亀裂が生じるようだ。

重い外傷を負った患者の血漿サンプルの分析から、組織が損傷すると、ミトコンドリアのDAMP（damage-associated molecular pattern；ダメージ関連分子パターン）が血中へと放出され、そこで特異的なホルミルペプチド受容体を介して好中球を活性化することが明らかになった。

これにより、全身性炎症や組織の損傷、敗血症に似た症状が引き起こされる。

侵入してくる微生物の発現するPAMP（病原体関連分子パターン）という分子群に対する自然免疫応答は細菌性敗血症の原因となるが、DAMPはこういう免疫応答の一部を担っている受容体と相互作用する。

この知見は、感染が認められない場合でも、重い外傷に関連してよくみられる敗血症に似た症状の説明になるかもしれない。

英語で読んでみよう

Mitochondria are endosymbiotic descendents of bacteria, well tolerated by the eukaryotic cells that they now serve after millions of years of co-evolution. But in extremis it seems strains in the relationship may emerge. Tests on plasma samples from patients who had suffered severe trauma show that mitochondrial DAMPs (or damage-associated molecular patterns) are released into the circulation as a result of tissue damage, where they activate neutrophils via specific formyl peptide receptors. This triggers systemic inflammation, tissue damage and apparent sepsis. DAMPs interact with receptors that are part of the innate immune response to molecules known as PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), which are expressed on invading microorganisms, causing bacterial sepsis. This finding appears to explain the apparent sepsis sometimes associated with severe trauma even when no infection is present.

Letters to Nature p.104
News and Views p.41

で、末梢においては、ドパミンはα受容体とβ受容体を直接刺激し、収縮能と心拍数を増大させる。ドパミンは低用量(1～3μg/kg/分)を投与した場合には主にドパミン受容体に作用して腎血管を拡張させ、その一方ではβ受容体に作用して心収縮能を軽度に刺激する。5～10μg/kg/分の用量では、β1受容体に対する効果が優勢となり、心収縮能と心拍数が増大する。これより高い用量では、α受容体に対する作用が主となり、血管を収縮させる。
ノルエピネフリンはほとんど純粋な血管収縮薬である。β受容体に作用する心収縮能の増強と、α受容体を介する末梢血管収縮作用である。臓器灌流が維持されるだけの血圧がある場合には、ノルエピネフリンの末梢血管収縮作用は左心負荷を増大させ心筋虚血を増悪させる可能性がある。血圧がそれ以下(平均血圧60～70mmHg未満)の場合、ノルエピネフリンは強力な昇圧薬として働き、臓器灌流を維持する。 0.1μg/kg/分より始めて必要により少しずつ増量する。

ようするに、細かい薬の作用を調べてみても、取りあえず、死の淵から生還させるってことでは、大差は無いようだ。これじゃ、ドラマの突っ込みは出来そうもない。

それと、ドブタミンは、、、血管収縮作用の無い、アレを使うと、どうなんだろう？？

D. De Backer and others

背　景

 ドパミンとノルエピネフリンは、いずれもショックの治療における第一選択の昇圧薬として推奨されている。しかしどちらに優位性があるかについては議論が続いている。

方　法

 多施設共同無作為化試験において、ショック状態の患者を、血圧の回復と維持のための第一選択の昇圧薬として、ドパミンを投与する群とノルエピネフリンを投与する群のいずれかに割り付けた。ドパミン 20 μg/体重 kg/分、ノルエピネフリン 0.19 μg/kg/分でも血圧を維持できない場合は、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシンのいずれかを非盲検で追加投与できることとした。主要転帰は無作為化後 28 日の死亡率とし、副次的エンドポイントは臓器補助療法を要しなかった日数、有害事象の発生などとした。

結　果

 対象患者 1,679 例のうち、858 例をドパミン群に、821 例をノルエピネフリン群に割り付けた。ベースラインの患者背景は両群で類似していた。28 日後の死亡率には両群間で有意差は認められなかった（ドパミン群 52.5%、ノルエピネフリン群 48.5%；ドパミンのオッズ比 1.17；95%信頼区間 0.97～1.42；P＝0.10）。しかし不整脈の発生数は、ドパミン群のほうがノルエピネフリン群より多かった（207 件 [24.1%] 対 102 件 [12.4%]、P＜0.001）。サブグループ解析では、ドパミン投与はノルエピネフリン投与と比較して、心原性ショック 280 例における 28 日後の死亡率の上昇との関連が認められたが、そのような関連は敗血症性ショック 1,044 例、循環血液量減少性ショック 263 例では認められなかった（Kaplan-Meier 法による P 値は心原性ショックについて 0.03、敗血症性ショックについて 0.19、循環血液量減少性ショックについて 0.84）。

結　論

 ショックに対し、第一選択の昇圧薬としてドパミンを投与した患者とノルエピネフリンを投与した患者とで、死亡率に有意差はみられなかったが、ドパミン投与には有害事象の増加との関連が認められた。（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00314704）

（N Engl J Med 2010; 362 : 779 - 89.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

それはともかく、心血管リスクが低い患者にスタチンを投与した場合の利益とリスクの関係は明らかではない、、、ってこと対しては、LDL-コレステロール高値による服薬開始の判断をリスクに基づいた服薬開始の判断に切り替える事で対応できそうだ。LDL-コレステロール悪者説を見直す勇気があれば、簡単な事だ。（経営面も含め）いろいろな意味で。

でも、HMG-CoA 還元酵素を阻害する事が、血糖値を上昇させる、それも、全ての人ではなくて、一部の人に・・・・・。

考えられる事は、化学物質としてのスタチン類は、かなり大胆なコンフォメーションの変化を伴う多型の存在する、未だ知られていない酵素に結合する・・・・ってこと。。。

スタチン類が結合する事で、そのコンフォメーションの違いによる生理作用の違いが大きくる。

その酵素（蛋白）が、エネルギー代謝に何らかの関わりを持っている。。。

まぁ、コレステロール代謝自体がエネルギー代謝のひとつだから、細かい作用機序に惑わされなければ、誰にでも大筋では「こんなとこなのかなぁ」って想像はつくんだろうけどね。エネルギー代謝は、今は解明できていなくっても、クロストークしているって考えたほうが、自然だからね。

　スタチン使用により糖尿病リスクが9％上昇することが、13件の無作為化試験のメタ分析で明らかになった。英Glasgow大学のNaveed Sattar氏らがLancet誌電子版に2010年2月17日に報告した。

　これまで、スタチンの有効性と忍容性、安全性は高いと認識されてきた。だが近年、スタチンの使用と糖尿病発症の関係が懸念されている。JUPITER試験（関連記事はこちら）をはじめとする複数の大規模無作為化試験で、スタチン投与群における糖尿病リスク上昇が示されたためだ。

　そこで著者らは、スタチン使用と糖尿病発症の関係を明らかにするため、メタ分析を行うことにした。公表された情報のみならず、研究者から直接得た未発表の情報も分析対象にした。

　Medline、Embase、コクランセントラルに1994～2009年に登録された、スタチンに関する無作為化試験を抽出。対照群に標準治療または偽薬が用いられており、登録者数が1000人を超え、介入群、対照群ともに1年超追跡していた研究を選んだ。ベースラインで糖尿病だった患者、臓器移植を受けた患者、血液透析を受けている患者などを組み込んでいた研究は除外した。

　ランダムエフェクトモデルを用いて糖尿病罹患リスクを推定した。

　条件を満たしたのは13件の研究で、9万1140人を登録していた。うち2件はスタチンと糖尿病リスクの関係を示した試験だった。JUPITER試験はオッズ比1.26（1.04-1.51）、PROSPERはオッズ比1.32（1.03-1.69）と報告している。

　13件の研究の追跡期間の平均は4年で、その間に4278人が糖尿病を発症。2226人がスタチン群、2052人が対照群だった。

　対照群と比較したスタチン群の糖尿病のオッズ比は1.09（95％信頼区間1.02-1.17）で、スタチン治療は糖尿病罹患リスクを9％上昇させることが示された。スタチンの4年間の使用は、255人（150人-852人）に1人の割合で過剰な糖尿病患者を生んでいた。1000人-年当たりの糖尿病発症率は、スタチン群が12.23、対照群は11.25となった。

　親水性スタチンを用いた研究と親油性スタチンを用いた研究の糖尿病リスクはほぼ同様だった。

　研究間の不均質性は低かった（I2＝11％）。だが、著者らは、ベースラインの年齢、BMI、治療期間のLDL-コレステロール値の変化が個々の研究の間にわずかな差をもたらす可能性を考え、メタ回帰分析を行った。すると、スタチン使用と糖尿病の関係は、より高齢の患者を対象としていた研究で高かった（メタ回帰のp＝0.019）。しかし、ベースラインのBMIや治療によるLDL-コレステロール値の変化は有意な影響を示さなかった（それぞれメタ回帰のp＝0.177と0.102）。

　著者らは、「スタチン治療は、わずかではあるが糖尿病罹患リスクを高めるが、冠イベントの低減という利益と比較すると、リスクは低い」とし、「心血管リスクが中～高程度の患者と、心血管疾患患者ついては、現行のスタチン適用方針は変更すべきではない」と述べている。

　一方で著者らは、心血管リスクが低い患者にスタチンを投与した場合の利益とリスクの関係は明らかではないことに注意する必要があること、また、高齢者にスタチンを適用する場合には、血糖値の監視を行った方がよいとの考えも表明している。

　原題は「Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials」、概要は、こちらで閲覧できる。

病気にしたいならしたいでかまわないんだけど、治療する必要があるんだろうか？

美容外科のような位置付けなのなか？

当人が気にしてる。。。なら、治そうっ！！って。

生物の多様性、個性の一つ・・・でいいような気もするんだけどねぇ。

私が吃音だったら、、、、、、う～～～ん、人と話すことが主の職業だから、やっはり、治すかなぁ・・・・・。遺伝子治療・・・・・、リスクとの天秤、、、難しいね。

C. Kang and others

背　景

 吃音は発話時の連発、伸発、難発を特徴とする原因不明の疾患である。吃音は遺伝的因子との関連が示唆されており、先行研究では第 12 染色体上のマーカーとの連鎖が同定されている。

方　法

 吃音者が複数存在するパキスタン人の血縁家族と、パキスタン人と北米人の血縁関係のない吃音者の症例と非吃音者の対照において、染色体領域 12q23.3 のゲノム解析を行った。

結　果

 パキスタン人の大きな 1 血縁家族において、GlcNAc-リン酸転移酵素（GNPT [EC 2.7.8.15]）の触媒サブユニットである α サブユニット、β サブユニットをコードする N-アセチルグルコサミン-1-リン酸転移酵素遺伝子（GNPTAB）で、吃音と関連するミスセンス変異を同定した。この変異は解析したパキスタン人の血縁家族の約 10%にあたる吃音症例に認められたが、血縁関係のないパキスタン人対照 192 例の染色体で認められたのは 1 個のみで、血縁関係のない北米人対照 552 例の染色体では認められなかった。GNPTAB ではこの変異とほか 3 個の変異が血縁関係のない吃音症例で認められたが、対照では認められなかった。また、アジア人・欧州人を祖先にもつ吃音症例において、GNPT の γ サブユニットをコードする GNPTG 遺伝子に 3 個の変異を同定したが、対照では同定されなかった。さらに、その他の吃音症例において、uncovering enzyme と呼ばれる酵素をコードする NAGPA 遺伝子に 3 個の変異を同定したが、対照では同定されなかった。これらの遺伝子がコードする酵素は、シグナルとして作用するマンノース-6-リン酸を生じさせ、このシグナルをもったさまざまな加水分解酵素はリソソームに輸送される。このシステムにおける障害は、主に骨・結合組織・神経症状と関連する、まれなリソソーム蓄積症のムコリピドーシスと関連している。

結　論

 吃音に対する感受性は、リソソーム代謝を制御する遺伝子群の変異と関連している。

（N Engl J Med 2010; 362 : 677 - 85.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

まぁ、エネルギー浪費を人為的にコントロール出来るのは、嬉しい話だけど、"脱共役"ってキーワードで進めるんならわかるんだけど、ATP感受性カリウムチャネル・・・・って。

これが無いマウスは、、、、筋肉だけのATP感受性カリウムを不活化したマウス・・・ならわかるんだけど、全身のATP感受性カリウムも不活化したマウスってことは、、、、？

インスリン分泌の制御は出来るの？？

なんか、怪しい・・・！

チャネル欠損マウスで"やせ形"維持

　エネルギー節約機構はATP感受性カリウムチャネル（KATP）によって制御されている。ATPとは体内の細胞が利用するいわば"エネルギーの通貨"のようなもので、KATPなどのチャネルが細胞内のATP分子群を感知し、その量に応じて心筋や骨格筋の働きを制御する仕組みである。この省エネ機序を持たない動物は、日常活動や休息中においても、多くの熱エネルギーを浪費し、貯蔵されているエネルギー源が過剰に消費される。

　動物でもヒトと同じように、食物から得た過剰エネルギーはグリコーゲンや脂肪として貯蔵され、エネルギー需要に応じてATPに変換されている。KATPチャネルを欠損させることで身体のエネルギー利用効率が落ち、消費が増えて貯蔵が減るため、高カロリーの食生活を送っても体重があまり増えないという現象が生じる。

　Alekseev博士らは「KATPチャネルがエネルギー消費の制御をつかさどっている」との仮説を立て、それを実証すべく、全身または筋組織内のKATPチャネルを不活化したモデルマウスを用いて研究を行った。正常マウスと比較したところ、モデルマウスは生後5か月でやせ形となり、生涯やせたままであった。

運動能力の低い肥満症例に有効

　Alekseev博士らは、これらのマウスの活動パターン、ホルモン値、食物摂取、休息中および中等度の運動中の呼吸ガス交換を比較検討した。その結果、KATPチャネルが機能していないマウスでは、活動時の炭水化物や脂質の消費が増加し、グリコーゲンと貯蔵された体脂肪の燃焼が促進することを発見した。

　同博士らは「細胞のエネルギー含有量を感知することによって、KATPチャネルは、身体のいかなる活動においても常にエネルギー利用量を最適化させて、エネルギーの供給と消費のバランスを取っている。このようなエネルギーの保存機序は本来的には（食料不足時や環境ストレス時などの）保護機能であるが、座って過ごすことの多い現代社会では肥満をつくり出す原因となっている」と説明している。

　また、同博士らによると、太りすぎのため低～中等度の身体活動しかできない患者を対象に、肥満を抑制する目的で筋組織のKATPチャネルを利用することができるという。これは運動能力の低い肥満症例に新たな選択肢を与えるもので、体重増につながるエネルギー過剰状態を逆転させることも原理的には可能だとしている。

　共同研究者はアイオワ大学（アイオワ州アイオワシティー）、コネティカット大学（コネティカット州ストーズ）、ニューヨーク大学（NYU）の研究者ら。

んでも、タバコと肺がん、、、ってな、恐い連想は、マスコミにがんがんやって欲しいんだけど、マスコミは屁タレだから、やんないんだよねぇ。困ったもんだよ。

　同グループは、肺がん診断後の禁煙の予後への影響を検討したランダム化比較試験または経時的観察研究（1966～2008年に報告）の系統的レビューとメタ解析を行った。

　対象となった10研究中9研究で、大部分の患者が早期肺がんと診断されていた。解析の結果、診断後の喫煙継続は早期非小細胞肺がん患者の全死亡〔ハザード比（HR）2.94〕と再発（HR 1.86）、限局期小細胞肺がん患者の全死亡（HR 1.86）、二次原発がん発生（HR 4.31）および再発（HR 1.26）の有意なリスク上昇と関係していた。禁煙のがん特異的死亡率への影響を検討した研究はなかった。

　得られたデータに基づく生命表では、65歳以上の早期非小細胞肺がん患者の5年生存率は喫煙継続群の33％に対し、禁煙群では70％と推定された。同様に、限局期小細胞肺がん患者の推定5年生存率は喫煙継続群が29％、禁煙群が63％であった。

　喫煙継続群と禁煙群の心疾患と呼吸器疾患による死亡率に有意差はなく、禁煙による死亡の減少にはがんの進行抑制の寄与が大きいと考えられた。

Parsons A, et al. BMJ 2010; 340: b5569.

女性の年齢はタブー・・・・だからって言って、子供たちに無料で接種できなくなってしまうのは、本末転倒だって、アレだ。

最新のエビデンスが上がって来たので、紹介する。要するに、HPVワクチンの恩恵は、34歳を境に、、、、、って事らしい。

34歳を境にHPV新規感染率が大幅に低下

　現在、子宮頸がん予防接種としてのHPVワクチンの接種開始年齢は10歳からとされている。若年期からの持続感染が子宮頸がんのおもな発症機序となることは知られているためだが、上限の年齢、適切な検診間隔は明らかになっていない。

　Rodriguez氏らはコスタリカのグアナカステ地区における住民ベースの縦断研究を実施、HPV新規感染と、子宮頸がんリスクの変化を年齢別に検討した。

　子宮頸部の検査対象となる18歳以上、9,466例の女性が登録され、9,175例にHPV感染ならびに子宮頸部上皮内腫瘍（cervical intraepithelia neoplasia；CIN）検査によるスクリーニングが行われた。

　初回スクリーニング時に中等度異形成、もしくはそれ以上と診断された6,029例（CIN2＋群）に対し、5～7年間隔の消極的フォロー（passively followed）を実施した。一方、より高いリスクの人（2,115例）、低リスク群（540例）、性的活動年齢に達していない（initially sexually inactive woman）群（410例）には、7年にわたり1年または半年に1回の積極的なフォロー（actively followed）を実施。

　対象年齢にかかわらず、7年の追跡期間中のHPV新規感染によるCIN2＋への進展リスクはかなり低かった。新たに見つかったHPV感染例のうち、CIN2＋（もしくはCIN3＋）に進展した人の割合は18～33歳の女性に比べ、34歳以上の女性では低かった。

　積極的フォロー実施群では年齢とともにHPVの新規感染率が有意に低下しており、34歳を境に明らかな違いが認められた（18～25歳：35.9％、26～33歳：30.6％、34～41歳：18.1％、42歳以上：13.5％、それぞれP＜0.001）。

　また、追跡開始のベースライン時点でHPVに感染していた女性では、42歳以上の群で持続感染者の割合が最も多いほか、追跡期間中の新規感染率も有意に高かった（P＜0.01）。

　一方、追跡期間中にCIN2＋と診断された85例中66例は持続感染との関連が認められた。持続感染者1,128例のうち、追跡期間中にCIN2＋への進展が明確に否定されたのは25例のみであった。

　同氏らは年齢を問わず、追跡期間中に確認されたHPV新規感染とCINの進展に関連はなかったほか、HPV新規感染率は年齢とともに低下したと結論。一方、子宮頸がんリスクに関連するHPV持続感染者の割合は42歳以上の女性で高く、CIN進展のほとんどは持続感染と関連していたとまとめている。

　以上の結果から、同氏らはHPVワクチンによる子宮頸がんの予防接種、ならびに頻繁なHPVスクリーニングの便益性は34歳以上の女性では低下するのではないかとの見解を示した。

　日本産科婦人科学会、日本小児科学会、日本婦人科腫瘍学会が昨年（2009年）10月に出した合同声明では、「11～14歳の女子に対して優先的にHPVワクチンを接種することを強く推奨する」ほか、この年齢でワクチンを受けられなかった15～45歳の女性への接種も推奨することとされている。また、ワクチン接種後の検診体制については、日本だけでなく、この数年で接種を開始した諸外国の課題となっているようだ。

奴隷船で連れてこられた、彼らのご先祖様は、劣悪な環境（食塩が足りない）で生き延びることが出来た遺伝子の持ち主である。腎臓からの Na の排泄を極端に抑制できるタイプ。彼らが、食塩の豊富な食環境で、過剰な Na の内部環境を構築してしまう事は、容易に想像できる。。。それなのに、『黒人は利益を受ける割合が相対的に高く、、、、』程度の扱いとは、、、、、

それとも、『相対的に』という言葉が、厳密に何倍なのかが定義されていないところが"ミソ"なのだろうか？

学術論文では、このような修飾語は、誤解の無いように、厳密に定義されているはずなのだが・・・・・。

K. Bibbins-Domingo and others

背　景

 米国の食事には塩分が多く含まれているが、その大部分は加工食品に由来する。減塩は、公衆衛生の改善に向けた重要な目標となる可能性がある。

方　法

 人口全体で、塩分摂取量を最高 1 日 3 g（ナトリウム換算で 1 日 1,200 mg）減らすという達成可能な減塩による利益を、冠動脈疾患政策モデル（Coronary Heart Disease Policy Model）を用いて定量した。また、年齢・性別・民族で定義したサブグループにおける心血管疾患の発生率とそれに関連する費用の推定、減塩の効果と心血管疾患リスク低下を目的としたそのほかの介入の効果との比較、高血圧の薬物療法と比較した減塩の費用対効果の評価を行った。

結　果

 1 日 3 g の減塩により、心血管イベントの年間新規発生数は冠動脈疾患が 60,000～120,000 件、脳卒中が 32,000～66,000 件、心筋梗塞が 54,000～99,000 件減少し、全死因死亡は年間で 44,000～92,000 件減少すると予測される。利益は全人口区分が受けると予測され、黒人は利益を受ける割合が相対的に高く、女性はとくに脳卒中減少による利益、高齢者は冠動脈疾患イベント減少による利益、若年成人は死亡率低下による利益を受ける。減塩による心血管系への利益は、人口全体で喫煙率、肥満率、コレステロール値を低下させた場合の利益と同等である。1 日 3 g の減塩を達成するための介入により、年間に質調整生存年数 194,000～392,000 年の損失が回避され、医療費は 100 億～240 億米ドル削減される。このような介入は、仮に 1 日 1 g という少量の減塩を 2010～19 年に徐々に達成した場合でも医療費の削減をもたらし、また、高血圧患者すべてに降圧薬を用いるより費用対効果が高いと考えられる。

結　論

 塩分摂取を少量でも減らすことで心血管イベントと医療費が大幅に減少する可能性があることから、これを公衆衛生の目標とすべきである。

（N Engl J Med 2010; 362 : 590 - 9.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

FDA は、2月9日の immediate release で、ロスバスタチンの適応拡大を承認したことを明らかにした。適応変更は、2008年に発表された大規模臨床試験JUPITERの結果を受けて実施。LDLコレステロール（LDL-C）が正常範囲だが、高感度CRP（hs CRP）高値、かつ心血管ハイリスク群に対する心血管疾患初発予防を目的とした投与が可能になる。

アメリカでも権威主義っていうか、すぐに、コレステロール値を捨てきれないところがもどかしいけど、「コレステロールが高いと心筋梗塞になる」っていう間違ったコンセンサス是正に向けての、大きな一歩だと思う。

日本じゃ、あいも変わらず、徳光和夫が、、、、、はぁ、情けないっ！

P.W. Franks and others

背　景

 小児期の心血管疾患の危険因子が成人期の死亡率に及ぼす影響は、ほとんど明らかにされていない。

方　法

 1945～84 年に出生した、糖尿病でないアメリカインディアンの小児 4,857 例のコホート（平均年齢 11.3 歳、調査回数 12,659 回）で、BMI、耐糖能、血圧値・コレステロール値から、早期死亡の予測が可能かどうかを評価した。危険因子は性別と年齢に基づき標準化した。比例ハザードモデルを用いて、各危険因子が、55 歳より前に死亡するまでの期間に関連しているかどうかを評価した。モデルは、ベースラインの年齢、性別、出生コホート、インディアンの系統がピマ族かトホノ・オオダム族かで補正した。

結　果

 追跡期間中央値 23.9 年で、内因性死亡は 166 例（コホートの 3.4%）あった。BMI が最高四分位群の小児では、内因性死亡率は最低四分位群の小児の 2 倍を超えていた（発生率比 2.30、95%信頼区間 [CI] 1.46～3.62）。耐糖能異常が最高四分位群の小児では、内因性死亡率は最低四分位群の小児より 73%高かった（発生率比 1.73、95% CI 1.09～2.74）。内因性・外因性死亡率と、連続変数とした小児期のコレステロール値や収縮期・拡張期血圧値とのあいだに有意な関連は認められなかったが、小児期の高血圧は内因性の早期死亡との有意な関連が認められた（発生率比 1.57、95% CI 1.10～2.24）。

結　論

 今回検討した集団では、小児期の肥満・耐糖能異常・高血圧は、内因性の早期死亡率の上昇と強く関連していた。一方、小児期の高コレステロール血症は、内因性の早期死亡の主要予測因子ではなかった。

（N Engl J Med 2010; 362 : 485 - 93.）
(C)2010 Massachusetts Medical Society.

答えは、《個人差》以外のなにものでもないじゃん！？

「原因はわかんない」っていうのが、《個人差》はわかってるけど、どの遺伝子の SNP が原因なのかがわかんないっていてるのかな？？

最適な血糖値に個人差があり、いわゆる正常値（平均値±2SD ）の高めがベストの人まで、厳格な血糖管理（血糖値を下げる）をしたら、悪いのは、誰にでもわかりそうなもんじゃないの？？

先日も、γ-GTP や尿酸値の個人差 SNPs が見つかったってニュースになってたけど、それと同じじゃないの？？

その人にとっては、血糖値が高い状態に合わせて、生命を維持するその他の"酵素群"が設定されているんだから、バランスを失わせれば、、、、、、、って、ねぇ？

まぁ、現在の正化学検査の値だけで、その人のベストの状態、その人の正常値がわかるわけじゃないから、いきおい、十把一絡げで、血糖値を下げる治療をしちゃうんだろうけど・・・・。それは、現代の医学の限界だから、誰にも罪は無いんだけど。

　ACCORD試験（関連記事はこちら）において、血糖厳格管理群に割り付けられた2型糖尿病患者の死亡率が標準管理群に比べて高くなった理由は、いまだ明らかになっていない。米Wake Forest大学のMichael E Miller氏らは、厳格管理は低血糖リスクを高めることから、重症低血糖に起因する死亡が増えたのではないかと仮定して、ACCORD試験のデータを分析した。だが、得られた結果はこの仮説を否定するものだった。論文は、BMJ誌2010年1月16日号に掲載された。

　ACCORD試験では、厳格管理群の年間死亡率が1.42％、標準管理群は1.14％（ハザード比1.22、95％信頼区間1.01-1.46、p＝0.04）という結果を受けて、平均追跡期間3.5年の時点で厳格管理群に対する治療が中止されている。死亡率上昇の原因については様々な仮説が提示されており、その1つが重症低血糖だった。厳格管理群では低血糖が発生しやすいこと、低血糖イベントは死亡を引き起こし得ることがこの仮説の根拠になっていた。

　だが、実際には、2型糖尿病患者の重症低血糖と死亡の関係を調べた研究はほとんどなかった。著者らは、ACCORD試験のデータは低血糖と死亡の関係を分析する格好の機会を提供すると考え、以下の3つの疑問に対する回答を得るべく、後ろ向きの疫学分析を実施した：（1）1回以上重症の低血糖イベントを経験した患者の死亡リスクは、そうでない患者より高いか、（2）厳格管理群と標準管理群で重症低血糖イベント経験者の死亡リスクに差があるか、（3）重症低血糖イベントによる死亡リスクの差が厳格管理群の死亡率上昇を説明できるか。

　この試験は、米国とカナダの77カ所の医療機関で行われた。2型糖尿病でHbA1cが7.5％以上、年齢40～79歳で心血管疾患の患者、もしくはアテローム性動脈硬化、アルブミン尿症、左室肥大、または少なくとも2つ以上の心血管危険因子を保有（脂質異常症、高血圧、現在の喫煙、肥満）のいずれかが当てはまる55～79歳の患者、計1万251人（平均年齢62.2歳）を登録。厳格管理群（5128人）のHbA1c目標域は6.0％未満に、標準管理群（5123人）は7.0～7.9％に設定された。使用する血糖降下薬は指定せず、複数の薬剤の処方を可能とし、主治医が患者の反応を見ながら調整した。

　今回、重症低血糖の定義として、医療を必要とする症候性の重症低血糖イベント（HMA：血糖値が50mg/dL未満で、糖質の経口摂取、ブドウ糖静注、グルカゴンの皮下注射または筋肉注射で速やかに回復）と、何らかの手助けが必要な症候性重症低血糖イベント（HA：血糖値が50mg/dL未満で、医療を利用また周囲の人による糖質投与を受けて回復）の2通りを用いた。

　今回の主要アウトカム評価指標は、症候性の重症低血糖と全死因死亡に設定した。

　登録された1万251人のうち、追跡期間中の低血糖に関する記録があった1万194人を分析対象とした。うち死亡は451人だった。

　HA経験者は厳格管理群の15.9％、標準管理群の5.0％。HMAはそれぞれ10.3％と3.4％で、いずれも厳格管理群に多かった。

　451人の死者のうち、377人はHA歴なし、400人はHMA歴なしだった。

　重症低血糖イベントを経験した患者の死亡率は、そうでない患者より高かった。最も高かったのは3回以上イベントを経験していたグループだった。

　厳格管理群の未調整年間死亡率は、HAを1回以上経験していた患者グループでは2.8％（1924人-年で死亡は53件発生）、イベントなしのグループでは1.2％（1万6315人-年で201件発生）だった。調整ハザード比を求めたところ、1.41（1.03-1.93）となり、低血糖イベントがあったグループの死亡率は有意に高いことが明らかになった。

　標準管理群においても同様の結果が見られた。それぞれ3.7％（564人-年で死亡は21件）と1.0％（1万7297人-年で176件）で、調整ハザード比は2.30（1.46-3.65）。

　同様に、厳格管理群でHMAを1回以上経験した患者の年間死亡率は2.8％（1208人-年で34件）、イベントなしの患者では1.3％（1万7031人-年の追跡で220件）、調整ハザード比は1.28（0.88-1.85）。標準管理群ではそれぞれ4.9％（345人-年で17件）と1.0％（1万7516人-年で180件）、調整ハザード比は2.87（1.73-4.76）だった。

　割り付け群間で、HMAを経験していない患者の死亡率を比較すると、ACCORD試験全体の結果と同様に、厳格管理群で有意に高かった（1.3％と1.0％でハザード比1.25、1.03-1.52）。しかし、HMA歴のある患者について比較すると、厳格管理群の死亡リスクが有意に低いことが明らかになった（2.8％と4.9％で調整ハザード比は0.55、0.31-0.99）。

　HAについても同様の傾向が見られたが、結果は有意にならなかった。HA歴あり群の調整ハザード比は0.74（0.45-1.23）。

　451件の全死因死亡のうち、低血糖による死亡の確定例と判定されたのは厳格管理群の1人のみだった。可能性例は38例、疑い例は3件で、残りは低血糖との関係は考えにくいと判断された。

　どちらのグループにおいても、症状性の重症低血糖イベントを経験した患者の死亡リスクは、そうでない患者に比べて有意に高かった。しかし、重症低血糖歴のある患者の死亡リスクを比較すると、標準治療群より厳格管理群で低かった。得られた結果は、試験中止の原因となった厳格管理群における死亡率上昇に、症候性重症低血糖は関係していないことを示した。

　原題は「The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study」、概要は、こちらで閲覧できる。