まずはじめに、10月24日に開かれた《リン酸オセルタミビルの基礎的調査検討のためのワーキンググループ》にて、“タミフル”の服用と異常行動との因果関係を確認するために必要と考えられる複数の非臨床試験の結果が中外製薬から報告された。
で、この目的に添って試験させた結果を踏まえワーキンググループが出した答えは『試験の結果自体は信頼に足るが、現時点では、タミフルと異常行動との因果関係については言及できない』という、わかったようなわかんないような、曖昧な結果になった。
これらは何を意味するのか？
これらの試験結果だけで因果関係を説明できるはずも無いことは当然だが、概ね標準偏差の中央に位置する遺伝子型の人にとっては、因果関係が無い（臨床的にも有害反応は出ていない）と言えることは間違いない。そして、なんにせよ、こんなことはどうでもよい！
重要な事は、神経症状の原因をタミフルに求めるなら遺伝的な個性（遺伝子多形）に言及しなくっちゃならないってことだ。
『そこに行き着きたくは無かった』っていったって、結局、偽善者達が大好きな“平等”とはかけ離れた答えを出さなきゃならならなくなるのである。（日本国民は揃いも揃って自分に都合の悪い事実は受け入れたがらない傾向にある。英語圏ではジョークを見ても判るように『良い知らせと悪い知らせある』と、必ず悪い方も伝える。言語が性質に影響しているのか、性質が“あいまいな”日本語を作り上げたのか？）
ポケモン騒動の時には、ポケモン番組がてんかん発作の引き金になるわけじゃなく、てんかんの素因（遺伝子多形）を持った子供達が発作を起こしただけってのが事の真相なのに、“てんかん素因”のあるなしを宣告出来なかった、そして宣告されたくなかったとの気持ちが働いて、その事実が無視されてしまった。
そして、ポケモンに責任を押し付けて、ポケモンから“チカチカ”を消しちゃったのだ。ポケモンのアニメから“チカチカ”を滅失しても利益を損ねる人はいないからいいとして、現状のような答えの求め方をし続けた結果、タミフルをも“滅失”することになったら・・・・・。
さっさと、遺伝子多形での試験を開始しろっての！それとも何処かでやってるのかな？（それとも、神経症状を呈した患者から遺伝子サンプルが得られなかった？？）
と、いつもの調子で、わめいておいて、、、、、
「タミフルと異常行動」に新データ2007. 10. 25
厚生労働省が設置した「リン酸オセルタミビルの基礎的調査検討のためのワーキンググループ」の会議が10月24日、開催された。同ワーキンググループは6月16日に開催された第1回会議で、リン酸オセルタミビル（商品名：タミフル）の服用と異常行動との因果関係を確認するために必要と考えられる複数の非臨床試験の実施を中外製薬に指示していた。このほど中外製薬から、試験の一部について報告がされ、その結果を検討した。
今回、結果が報告されたのは、
（１）非ウイルス・シアリダーゼ（特にニューロン組織由来シアリダーゼ）のOP、OC選択性の確認。中枢性作用に関連する受容体とのバインディング・アッセイ
（２）脳内での暴露に関連する能動輸送過程（トランスポーター）に関するin vitro試験
（３）ラットにおける脳、脳脊髄液および血漿中濃度の測定。
（４）脳内のカルボキシルエステラーゼ１（hCE1）による未変化体の代謝（エステル加水分解）に関するin vitro試験（脳組織）
の４本の試験。１本目の試験は、オセルタミビルがノイラミニダーゼ阻害活性以外の薬理作用があり、それが原因で副作用が生じていないかどうか、について知見を得るために実施された。中枢神経系の機能に関連する受容体やイオンチャンネル、酵素といった155の蛋白質（ほとんどがヒト由来）に対して、オセルタミビルおよびオセルタミビルの活性代謝物が、何らかの影響を与えるかどうかを観察した。試験の結果、高濃度でも影響を与えないことが明らかになった。
２本目の試験は、経口摂取したオセルタミビルあるいはその代謝活性体が、血液脳関門（BBB）を通過して脳に蓄積するかどうかを検討するための基礎試験。まず、BBBの内側に入った薬物を外側に運びだす役割を持つ「P-糖蛋白質」に対し、オセルタミビルは高い親和性を持つ（結合する）ことが分かった。つまり、オセルタミビルが濃度勾配による受動拡散でBBBを通過しても、P-糖蛋白質と結合して基底膜側から管腔側へ運び出されることが示唆された。
一方、オセルタミビルの活性代謝物は、P-糖蛋白質によって輸送されないことが分かった。ただし、オセルタミビルと異なり受動拡散しにくいため、そもそも活性代謝物はBBBを通過しない（脳内に移行しない）可能性が示唆された。
３本目の試験は、成熟ラットにオセルタミビル10mg/kgあるいは100mg/kgを静脈内投与した後、5分～8時間後の血漿、脳脊髄液、脳中の濃度を測定するというもの。脳脊髄液のオセルタミビルとその活性代謝物の濃度は、血漿中濃度に比較して低いことがわかった。脳中濃度は現在測定中で、今回は報告されていない。
４本目の試験は、オセルタミビルが脳内で活性型に代謝されるかどうかについて検討するために行われた試験管内試験だ。もしもオセルタミビルが速やかに脳内で活性代謝物に変化するのであれば、受動拡散でBBBを通過したのち、P-糖蛋白質と結合しない活性代謝物になって脳内に蓄積する可能性がある。
試験では、7日齢と42日齢の雌雄ラット由来の脳と肝をすりつぶして、オセルタミビルを活性体に代謝する能力を試験管内で評価した。その結果について、中外製薬は「幼若および成熟ラット脳でのオセルタミビルに対する試験管内カルボキシルエステラーゼ活性は低かったことから、この代謝経路によって脳内で活性代謝物が生成される可能性は低いことが示唆された」と結論している。
「因果関係については言及できない」
これらの報告を受けたワーキンググループの見解は、「試験の結果自体は信頼に足るが、現時点では、タミフルと異常行動との因果関係については言及できない」というものだ。今回の報告には、6月の会議で実施が指示されていたもののうち、「静脈投与した際の脳内のオセルタミビル濃度」「脳に直接オセルタミビルや活性代謝物を投与した場合の影響」「幼若ラットと成熟ラットを使った毒性試験」などに関する試験結果が含まれていない。そのため、「基礎研究の立場から」と断ったとしても、現時点では因果関係についての言及はできないというわけだ。今回報告されなかった試験については、結果が得られ次第、ワーキンググループに報告されることになっている。
一方、基礎試験の実施が指示された際、同時に「臨床的調査検討のワーキンググループ」は中外製薬に対し、市販後臨床試験の実施を指示していた。その試験の中間報告も、近く行われる見込みだ。既に情報収集は終了し、解析と結果のまとめが行われている段階だという。この結果が出れば、基礎試験と臨床試験の主要なデータが出そろうことになる。
これらとは別に、1万人規模の患者を対象とした「インフルエンザに伴う随伴症状の発現状況に関する調査研究」も、厚労省の研究班が解析を進めており、その解析結果も近く公表される見込みだ。これらを受けて厚労省は、10歳代のインフルエンザ患者に対してのタミフル投与を原則禁止としている現状について、改めて見解を示す見通し。ただし、作業は全体的に遅れ気味で、2007/08年のインフルエンザの流行が始まるまでに間に合うかどうかは、微妙な情勢になっている。
なお、指示されていたこれらの試験のほか、中外製薬は独自の判断でさらに3本の試験を実施し、その結果を同ワーキンググループに報告した。
・ウサギPurkinje繊維活動電位試験結果の再解析
・未変化体の代謝障害時を想定したPKシミュレーション解析
・循環器系の基礎および臨床試験成績に関するエキスパートレポート中外製薬は、「これらの試験の結果は、タミフルの心血管系への安全性を支持しており、これまでの非臨床および臨床成績と一致している」と結論付けている。
ところで、今まで遺伝的にクローンだとばっかり思い込んでいたマウスが、実は個性たっぷりの存在だったってことには、ビックリした。
ってことは、タミフルの試験につかった“ラット”でもいえる事なのか？？もしそうだとしたら、返ってその方が都合が良い？いろんな個性の持ち主にタミフルを投与して、神経症状が惹起されたラットとそうでないラットの遺伝子の違いを調べれば・・・・？
実験用マウスに膨大な遺伝子変異〔米メーン州バー・ハーバー〕 マウスは長年にわたり実験動物として汎用されてきたが、以前のマウス研究の一部の知見に疑問を投げかけ、さらに将来の動物実験とそれに由来する臨床試験にかなりの影響を与えると予測される新しい知見が得られた。
DNA配列の変異は830万広く用いられている研究用マウス系統の大半は、以前考えられていたよりも多くの遺伝子変異を有しているようだ。これまでマウスのDNA配列の変異は14万と言われていたが、実際は830万もあることが判明した。
これは何を意味するのだろうか。ノースカロライナ大学（ノースカロライナ州チャペルヒル）遺伝医学科のFernando Pardo-Manuel de Villena准教授によると、遺伝子変異に関する知識はヒト疾患のモデルとして実験用マウスを最大限に利用するために必要不可欠である。
同大学とジャクソン研究所（バー・ハーバー）の共同研究による遺伝子変異に関する新たな知識から、同准教授は「各種のマウス系統の起源と関連する長年の推測の多くが否定された。われわれの結果を考慮して、これまでの研究の結論や将来の研究の設計を再評価する必要があるだろう」と述べている。
同研究所のGary Churchill博士は「一般的な実験用マウスはわれわれが思っていたようなものではない。これらのマウスはほぼ完全に 1 つの亜種（92％はMus musculus domesticus）由来で、これまで信じられていたように 3 種に由来するのではないことをわれわれは証明した」と付け加えた。
薬剤への反応の決定にも重要これらが重要な理由について、研究者らはさらに説明している。マウスの祖先に関する誤った推定は、ミトコンドリアとY染色体のテストで判明したように、どの薬剤がどの症状に有効であるかに関する結論に影響を与える。
例えば、Pardo-Manuel de Villena准教授によると、あるマウス系統が特定の祖先を持っていると推定して、それが間違っていた場合は研究が無意味になるかもしれない。しかし、この研究で発見された多数の遺伝子変異についての新しい知見に関する限り、話はこれで終わらないと考えている。
同准教授は「830万の遺伝子変異のうち、どのくらいが実際にノックアウトされ機能を失っているかを確認する予定だ。自然界からこの情報が得られれば、これら遺伝子の機能と疾患との関連を研究することができる」と述べている。
さらに、このことは特に薬剤の開発や、異なる集団がどの薬剤にどのように反応するかの決定に重要であると付け加えている。
この情報は、ヒト疾患を模倣するマウスの世界最大のコレクションを有する同研究所が発表したもので、「ショートコース」と呼ばれる毎年恒例の教育プログラムのスポンサーである。
また同研究所のHyuna Yang、Churchillの両博士、ノースカロライナ大学のTimothy A. Bell博士とPardo-Manuel de Villena准教授による"On the subspecific origin of the laboratory mouse"というタイトルの論文がNature Genetics（2007; 39: 1100-1107）に発表された。
今回の研究は、米国立総合医科学研究所（NIGMS）の支援を受けた。分析した15のマウス系統の遺伝子データは、米国立環境衛生科学研究所（NIEHS）から提供を受けた。
Pardo-Manuel de Villena准教授が言及しているように、医薬品開発の要所要所で使われる実験動物が、遺伝的にクローンであるとの前提で試験していたとなると、この前提が崩壊する事の意味するものは・・・・？
中外製薬によるタミフルの安全性試験は、遺伝子の多様性は全く加味していない。ちっょとだけラットを使ってるけど、後は in vitro ってこともあるしね。
ラットがクローンであってもそうでなくても、その結果がヒトに当てはまるとは限らないし、また、もし、クローンだったら、結果にバラツキがででも良さそうなものなのだが、どうなんだろう。脳脊髄液中にタミフル濃度のバラツキはなかったんだろうか？
前提に思い込みがあるなら、結果の考察にもバイアスがかかるのは当たり前・・・。
クリーンな条件で試験しているつもりだったのが、実はそうではなかったとしたら・・・。
なんだか、良くわかんなくなってきちゃったよ、とほほ。
（よく判ったのは、医学は不確実性の塊だってことだ。だから、マスコミには、医学・医療は確実性があり、したがって結果が期待通りで無かった場合には、それは“ミス”であるみたいなスタンスでの報道は止めてもらいたいって事だ。今回は、この方向で書いてないから、括弧で括ってますよん）